Studie odhaluje, jak agresivní buňky rakoviny prsu unikají imunitní obraně

S novou studií v časopise Vědecký bulletinvýzkumníci z nemocnice Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Univerzita Sun Yat-Sen objevili nový způsob, jak agresivní buňky rakoviny prsu uniknout imunitní obraně. Tento objev také odhaluje potenciální slabinu, která by mohla učinit tyto nádory vysoce citlivými na stávající imunoterapii.

Je známo, že mnoho rakovinných buněk má vysokou úroveň poškození DNA a kousky DNA mohou unikat do buněčné cytoplazmy. To spustí poplachový systém zvaný cGAS-STING dráha, který vyvolá imunitní odpověď na napadení nádoru. Vědci však ukazují, že některé nádory se brání pomocí specifické molekuly nazvané FAM83H-AS1. Tato molekula funguje jako spínač, který unese tělesný poplašný systém. Mění imunitní odpověď ze silného protinádorového záchvatu na stav chronického, pronádorového zánět. Tento posun pomáhá rakovině vybudovat imunosupresivní nádorové mikroprostředí, které umožňuje její růst.

Rozhodující je, že tento trik vytváří velkou zranitelnost. Stejný zánětlivý proces, který chrání nádor, také způsobuje, že produkuje vysoké hladiny proteinu zvaného PD-L1, klíčového lékového cíle pro rakovinu. imunoterapie. Proto se nádory stávají vysoce náchylnými k imunoterapeutickým lékům navrženým k blokování PD-L1. Výzkum ukazuje, že pacienti s nádory nadměrně exprimujícími FAM83H-AS1 by mohli být ideálními kandidáty pro tyto stávající léčby.

FAM83H-AS1 je dlouhá nekódující RNA (lncRNA), umístěná na chromozomu 8q24, oblasti často spojené s rizikem rakoviny – ale je považována za „genovou poušť“, protože tato velká oblast obsahuje velmi málo genů kódujících protein. Přestože je v blízkosti přítomen onkogen MYC, exprese MYC není u některých nádorů změněna, což je nedostatečné pro vysvětlení vysokého rizika vzniku různých nádorů.

Je velmi pravděpodobné, že tato oblast ukrývá důležité, dosud neobjevené onkogeny.“

Man-Li Luo, hlavní řešitel studie, profesor a zástupce ředitele Medical Research Center, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University

Zatímco lncRNA výrazně převyšují geny kódující proteiny v lidském genomu, jejich funkce jsou často špatně pochopeny, což zastiňuje jejich potenciální význam. Příkladem je lncRNA FAM83H-AS1. Navzdory jasným důkazům spojujícím jeho nadměrnou expresi se špatnou prognózou u široké škály rakovin, molekulární aparát řídící jeho roli v progresi nádoru zůstal nepolapitelný.

Tým výzkumníků zjistil, že FAM83H-AS1 je často amplifikován a vysoce aktivní v nádorových tkáních. Vysoké hladiny této molekuly RNA jsou spojeny se sníženou protinádorovou imunitou a nižší mírou přežití u pacientek s rakovinou prsu. Podstatné je, že objasňují, jak to funguje. Výzkumníci odhalují, že FAM83H-AS1 unese kritickou poplachovou cestu známou jako cGAS-STING. Namísto spouštění silné protinádorové interferonové reakce posouvají vysoké hladiny FAM83H-AS1 signalizaci dráhy směrem k pronádorové zánětlivé reakci řízené NF-KB. Tento spínač účinně odzbrojuje přirozenou obranyschopnost těla a mění imunitní útoky na rakovinotvorný zánět.

Tato zjištění staví FAM83H-AS1 jako klíčový onkogen v oblasti chromozomu 8q24. Termín „genová poušť“ je poušť pouze pro geny kódující protein, nikoli pro funkční nekódující prvky, jako je tato klíčová lncRNA. Existuje více „temných lesů“ nekódující regulace, které čekají na prozkoumání v genomech.

Vzhledem k tomu, že nadměrná exprese FAM83H-AS1 byla spojena se špatnou prognózou u mnoha druhů rakoviny, vědci se domnívají, že její imunitní mechanismus úniku nemusí být omezen na rakovinu prsu. Jejich práce také přímo poukazuje na terapeutický náhled – nádory charakterizované nadměrnou expresí FAM83H-AS1 nebo následnou aktivací NF-κB mohou být zvláště citlivé na terapii blokádou kontrolních bodů.