Klíčové geny v Parkinsonově chorobě objevené pomocí technologie CRISPR

Dlouhodobým tajemstvím ve výzkumu Parkinsonovy choroby bylo důvod, proč někteří jedinci nesoucí patogenní varianty, které zvyšují riziko PD, pokračují v rozvoji nemoci, zatímco jiní, kteří také takové varianty nesou. Převládající teorie naznačuje, že roli mohou hrát další genetické faktory.

K vyřešení této otázky byla použita nová studie z Northwestern Medicine moderní technologienazývá se CRISPR interference, systematicky zkoumat každý gen v Lidský genom. Vědci identifikovali nový soubor genů, které přispívají k riziku Parkinsonovy choroby, což otevírá dveře dříve nevyužitým cílům léků pro léčbu PD.

Více než 10 milionů lidí na celém světě žije s PD, druhým nejběžnějším neurodegenerativním onemocněním po Alzheimerově chorobě.

Studie je zveřejněna v časopise Věda.

„Naše studie ukazuje, že kombinace genetických faktorů hraje roli při projevu nemocí, jako je Parkinsonova choroba, což znamená, že pro takové poruchy bude třeba zvážit terapeutické cílení na několik klíčových cest v Northwestern University na Northwestern University.

„Je také možné identifikovat takové genetické faktory u vnímavých jedinců studiem desítek tisíc pacientů, což je náročné a nákladné,“ řekl Krainc.

„Místo toho jsme použili interferenční obrazovku CRISPR na celém genomu k umlčení každé z lidských genů kódujících protein v buňkách a identifikovali ty důležité pro patogenezi PD.“

Varianty ve velitelských genech přispívají k PD

Studie zjistila, že skupina 16 proteinů, zvaná velitel, se spojí, aby hrála dříve neuznanou roli při dodávání specifických proteinů do lysozomu, což je část buňky, která působí jako recyklační centrum, rozkládá se odpadní materiályStaré buněčné části a další nežádoucí látky.

Předchozí výzkum zjistil, že největší rizikový faktor pro rozvoj Parkinsonovy choroby a demence s Lewy Bodies (DLB) nese patogenní varianta v genu GBA1. Tyto škodlivé varianty snižují aktivitu enzymu zvaného glukocerebrosidáza (GCase), což je důležité pro proces recyklace buněk v lysozomech.

Bylo však neznámé, proč někteří lidé, kteří nesou patogenní varianty GBA1, se vyvíjejí PD, zatímco jiní ne. Abychom to vyřešili, současná studie identifikovala komplexní geny velitele a odpovídající proteiny, které modulují aktivitu Gcase specificky v lysozomu.

Zkoumáním genomů ze dvou nezávislých kohorty (britské biobank a AMP-PD) vědci našli varianty ztráty funkce ve velitelských genů u lidí s PD ve srovnání s těmi, kteří bez něj.

„To naznačuje, že varianty ztráty funkce v těchto gentech zvyšují riziko Parkinsonovy choroby,“ řekl Krainc.

Lysozomální dysfunkce – nebo když poruchy recyklačního systému buňky – je běžným rysem několika neurodegenerativních onemocnění, včetně PD.

Tato studie ukazuje, že komplex velitele hraje důležitou roli při udržování lysozomální funkce, což naznačuje, že léky, které pomáhají proteiny velitelům lépe fungovat, mohou také zlepšit recyklační systém buňky.

Budoucí výzkum bude muset určit, do jaké míry hraje velitelský komplex roli v jiných neurodegenerativních poruchách, které vykazují lysozomální dysfunkci.

„Pokud je u těchto jedinců pozorována dysfunkce velitele, léky, které cílí na velitele, by mohly držet širší terapeutický potenciál pro léčbu poruch s lysozomální dysfunkcí,“ řekl Krainc.

„V této souvislosti by léky zaměřené na velitele mohly také doplňovat další léčby PD, jako jsou terapie zaměřené na zvýšení aktivity lysozomální Gcase, jako potenciální kombinatorickou terapii.“