Nová protilátka potlačuje růst primárního nádoru a šíření triple-negativní rakoviny prsu

Triple-negativní rakovina prsu (TNBC) je jednou z nejagresivnějších a na léčbu nejodolnějších forem rakoviny prsu. Rychle roste, šíří se brzy a postrádá hormonální receptory, díky nimž jsou jiné druhy rakoviny prsu léčitelné cílenou terapií. I když pacienti zpočátku reagují na léčbu, rakovina se často vrací a je odolnější než dříve.

Nová studie v Breast Cancer Research poukazuje na slibnou strategii, jak překonat rezistenci rakoviny. Výzkumníci z MUSC Hollings Cancer Center vyvinuli protilátku, která blokuje několik způsobů, jak buňky TNBC přežívají, rostou a vyhýbají se imunitnímu systému. V časném testování protilátka potlačila růst primárního nádoru a šíření rakoviny do plic a obnovila energii imunitních buněk bojujících proti rakovině. Dokonce zabil rakovinné buňky, které přestaly reagovat na chemoterapii.

Nový cíl u imunitně odolné rakoviny

Tato preklinická studie se zaměřila na protein zvaný secernovaný protein 2 související s krepatěním (SFRP2), který působí jako rakovinotvorný prostředek – podporuje růst nádorů podporou nových krevních cév, blokuje buněčnou smrt a oslabuje imunitní buňky, které by měly napadnout rakovinu.

Práce staví na téměř dvou desetiletích výzkumu SFRP2 Nancy Klauber-DeMore, MD, onkologické chirurgie prsu, která spoluvede Hollingsův program pro výzkum vývojové léčby rakoviny. Svedl dohromady široký multidisciplinární tým napříč odděleními chirurgie, biochemie a molekulární biologie a patologie a laboratorní medicíny MUSC.

Moje laboratoř poprvé identifikovala roli SFRP2 v rakovině prsu v roce 2008. Od té doby jsme objevili jeho mechanismus účinku při růstu rakoviny prsu, metastáza a imunitní vyčerpání a vyvinuli protilátku k blokování SFRP2.“

Nancy Klauber-DeMore, MD, chirurgická onkologie prsu

V této studii vědci, také pod vedením chirurgické rezidentky MUSC Lillian Hsu, MD, a bývalé rezidentky Julie Siegel, MD, testovali účinky humanizované monoklonální protilátky – vysoce cílené molekuly navržené tak, aby se navázala na SFRP2 a inhibovala jeho rakovinotvorné účinky.

Přeprogramování imunitního prostředí rakoviny

Aby vědci potvrdili, že SFRP2 by mohl být užitečným cílem pro TNBC a prozkoumali roli protilátky při jeho léčbě, zkoumali nejprve lidské trojitě negativní nádory prsu. Zjistili, že SFRP2 byl přítomen nejen v samotných nádorových buňkách, ale také v blízkých imunitních buňkách, včetně lymfocytů infiltrujících nádor a také makrofágů.

„Je to poprvé, co někdo prokázal, že SFRP2 je exprimován na makrofázích spojených s nádorem,“ řekl Klauber-DeMore. „Toto zjištění samo o sobě otevírá zcela nový způsob porozumění a potenciální manipulace s imunitním mikroprostředím.“

Makrofágy lze obecně rozdělit do dvou typů: makrofágy M1, které aktivují imunitní systém v boji proti rakovině, a makrofágy M2, které potlačují imunitu a pomáhají rakovině růst. V TNBC se makrofágy obvykle vychylují směrem k typu M2. Ale když byly ošetřeny protilátkou SFRP2, makrofágy uvolnily nárůst interferonu-gama, klíčového imunitního signálu, který je posunul směrem k M1 stavu bojujícímu s nádorem. U myší, jejichž rakovina se již rozšířila, protilátka stále indukovala tento příznivý poměr M1:M2, což naznačuje, že by mohla „přeškolit“ imunitní systém na boj s rakovinou i v pokročilém stádiu onemocnění.

„Zjistili jsme, že tlačí makrofágy směrem k ‚dobrému‘ stavu M1 – bez toxických účinků, které byste viděli, kdybyste podali přímo interferon-gama,“ řekl Hsu. „TNBC je tak těžké léčit a mnoho terapií přichází s vážnými toxicitami, takže nalezení způsobu, jak aktivovat imunitní systém bez přidání nových vedlejších účinků, je obzvláště smysluplné.“

Protilátka také znovu nabila T-buňky bojující proti rakovině, které se často vyčerpají a přestanou účinně fungovat v TNBC. Po léčbě protilátkou se blízké T-buňky staly aktivnějšími, což naznačuje, že léčba může posílit imunitní reakce, které jsou u rakoviny často oslabené, a snížit úspěšnost imunoterapie.

Vysoce cílený přístup proti rakovině

Ve dvou modelech pokročilého TNBC se u myší léčených protilátkou vyvinulo mnohem méně plicních nádorů než u myší neléčených protilátkou. Metastázy v plicích signalizují, že rakovina se rozšířila krevním řečištěm a může pacientům výrazně zhoršit výsledky.

Protilátka byla nejen účinná, ale také vysoce cílená. Když vědci sledovali jeho pohyb v těle, zjistili, že se koncentruje v nádorové tkáni, ale ne ve zdravých orgánech nebo normálně rostoucích buňkách. Tato přesnost je v kontrastu s tradičními chemoterapiemi, které zabíjejí buňky v širším měřítku a přispívají k problematickým vedlejším účinkům, které mnoho pacientů během léčby pociťuje.

Nakonec tým testoval, zda se protilátka dokáže vypořádat s jednou z největších překážek v léčbě rakoviny: odolností vůči chemoterapii. Doxorubicin, standardní lék používaný pro TNBC, často zpočátku funguje, ale mnoho nádorů nakonec přestane reagovat. Po vytvoření rakovinných buněk, které již nereagovaly na doxorubicin, vědci zjistili, že protilátka stále spouští silnou buněčnou smrt v těchto obtížně léčitelných buňkách.

„To je velmi povzbudivé zjištění,“ řekl Klauber-DeMore, „protože to naznačuje, že terapie může být účinná, i když standardní léčba selže.“

Nový terapeutický směr pro léčbu rakoviny

Tato studie odhalila, že SFRP2 je přítomen ve vysokých hladinách v nádorovém ekosystému: jak v rakovinných buňkách, tak v okolních imunitních buňkách, včetně lymfocytů infiltrujících nádor a makrofágů spojených s nádorem. To naznačuje, že protilátka SFRP2 by mohla působit na více frontách najednou oslabením nádoru, posílením imunitní reakce a obcházením rezistence na léčbu.

Stejně důležité je, že SFRP2 se neakumuloval ve zdravé krvi nebo imunitních buňkách, na rozdíl od mnoha jiných imunologicky souvisejících léčeb. To otevírá dveře k přizpůsobení protilátky jako účinné léčby rakoviny, která léčí onemocnění a zároveň minimalizuje nežádoucí vedlejší účinky.

Tím, že tato studie ukazuje, že SFRP2 stojí na křižovatce růstu nádoru, potlačení imunity a rezistence na léčbu, pokládá základ pro nový druh přesné terapie, která by mohla fungovat vedle stávajících imunoterapií pro TNBC nebo je zlepšit.

„Doufáme,“ řekl Klauber-DeMore, „že to jednoho dne nabídne pacientům novou možnost – takovou, která nejen léčí rakovinu, ale také přebuduje schopnost imunitního systému s ní bojovat.“

I když je nutný další výzkum, tato raná zjištění nabízejí příslib. Protilátka byla licencována společnosti Innova Therapeutics, biotechnologické společnosti se sídlem v Charlestonu, kterou spoluzaložil Klauber-DeMore a která se snaží získat finanční prostředky na první klinickou studii na lidech. Tato terapie také obdržela označení Rare Pediatric Disease a Orphan Disease od Food and Drug Administration (FDA) pro osteosarkom, další rakovinu, kde SFRP2 hraje hlavní roli. Označení FDA ještě neznamenají, že protilátka může být použita u pacientů, ale poskytují pobídky k podpoře vývoje léku při jeho posunu ke klinickým studiím.

„Předběžné údaje jsou opravdu povzbudivé,“ řekl Hsu. „Jsem vděčný, že jsem mohl být součástí výzkumu, který by jednoho dne mohl pomoci tolika pacientům.“