Vědci léčí vzácné genetické onemocnění s molekulou návrháře

Drobné tukové bubliny nesoucí genovou terapii úspěšně opravily DNA v plicích a játrech zvířat s nedostatkem antititrypsinu Alpha-1-slibné skoky k léčbě lidí s tímto vzácným zděděným onemocněním.

V papíru Publikováno v časopise Biotechnologie přírodyPředstaveni vědci v UT Southwestern Medical Center Lipidové nanočástice—Holow, mastné koule často 100 000krát menší než tloušťka kusu papíru – hledají a vstoupí a vstoupí do obou plíce a jaterní buňky. To je významné, protože nanočástice lipidů mají tendenci se přirozeně shromažďovat v játrech oproti jiným orgánům a tkáním.

U myší geneticky ukončené mutací způsobující nedostatek antimithrinu Alpha-1, tyto selektivní nanočástice cílení na orgány zaměřené na lipidy poskytly užitečné zatížení léčebné genové terapie, což korelo asi 40% jaterních buněk a 10% plicních buněk postižených touto chorobou. To také snížilo hladiny abnormálního proteinu spojeného s genetickým stavem o více než 80%.

„(Vědci) získávají výsledky, které dosud nebyly získány,“ řekl Dr. Terence Flotte, dětský pulmonolog a děkan lékařské fakulty University of Massachusetts Th Chan, který se do studie nezúčastnil. „Vypadá to docela zatraceně přesvědčivě.“

Nový přístup

Deficit alfa-1 antititrypsinu je a Genetická porucha To poškozuje plíce, játra nebo někdy obojí. Asi 80 000 až 100 000 lidí v USA to má, to vše kvůli mutacím v genu Serpina1.

Tento gen obvykle vytváří antimitrypsin Alpha-1, protein produkovaný v játrech, který cestuje krví do plic, aby je chránil před neutrofilní elastázou, enzymem uvolňovaným během zánětu a infekce. Ale když protein chybí nebo chybí mutací SERPINA1, což způsobuje, že se shlukne v játrech místo dosažení plic, neutrofilní elastáza běží divoce a začne jíst ve zdravé plicní tkáni.

Ošetření, jako je augmentační terapie, která zvyšuje hladiny proteinů s plazmou od zdravých dárců, mohou zmírnit příznaky, ale neexistuje lék na nedostatek antimithinů alfa-1. Vědci dnes hledají genovou terapii jako na slibný nový přístup.

To je místo, kde přicházejí lipidové nanočástice. Tito moderní nástupci liposomů objevených v 60. letech mohou být naloženi téměř jakýmkoli druhem nákladu, od vakcín (jako Covid-19) po chemoterapii a antibiotika. Ale pokud jde o genové terapie, jednou z největších výzev je řízení lipidových nanočástic k správným buňkám, které potřebují opravu.

Játra-která zpracovává výrobu, rozkládání a skladování tuku-často zachycuje tyto mastné částice, které přirozeně gravitují k houbově, červenohnědému orgánu a jsou absorbovány jeho buňkami, známými jako hepatocyty.

Zjistit, jak vytvořit lipidovou nanočástice, která se může usilovat o jiné orgány a tkáně, je puzzle Daniel Siegwart, profesor biomedicínského inženýrství na UTSW, pokouší se vyřešit od doby, kdy dorazil do Dallasu před deseti lety z technologického ústavu Massachusetts.

„Když jsem se připojil (UTSW) v roce 2012, napsal jsem pět nejlepších výzev ve svém oboru na tabuli,“ řekl Siegwart, který vedl studii. „Jedním z těchto problémů bylo, že se v játrech hromadí všechny nanočástice. Je to skvělé pro onemocnění jater, ale bude to bránit terapii pro všechno ostatní.“

Zamknout a klíč

Lipidové nanočástice mají na svých površích speciální molekulární díly, které se zasadí na odpovídající struktury na buňce, jako je klíč, který se otáčí v zámku. Jakmile se připojí, buňka vytáhne nanočástice dovnitř.

Siegwart a jeho kolegové si mysleli, že změna molekulárních částí tak, aby odpovídala konkrétnímu orgánu nebo buňce, by byla řešením nanočástic, které se choulí v játrech. Během několika let experimentování dospěli k receptu na lipidové nanočástice, které by mohly zacílit na selektivní orgány.

Lipidové nanočástice, řekl Siegwart, jsou obvykle vyrobeny ze čtyř lipidů. Jedním z nich je ionizovatelný aminolipid, který se chytí na genetický náklad a uvolňuje jej uvnitř buněk. Dalším je cholesterol. Třetí je fosfolipid, vypůjčený z prvních dnů liposomů. A čtvrtý je polyethylenglykol-lipid, který pomáhá udržovat částice stabilní a zlepšuje to, jak cestují tělem. Poměr těchto složek ovlivňuje velikost, tvar, náboj a stabilitu částice.

Společně nanočástice vyrobené z těchto čtyř lipidů stále šly do jater. Vědci však zjistili, že kdyby přidali pátý lipid-Siegwart to nazývá Dori (jeho skutečný chemický název je 74-znakem ústa)-by se stalo linii plic, zcela obcházení játra, řekl.

Abychom vyzkoušeli, jak dobře tyto selektivní nanočástice lipidů zaměřené na orgány fungovaly v případě nedostatku antititrypsinu Alpha-1, Siegwart a jeho kolegové naložili malé mastné kurýry a Základní editor To koriguje variantu mutovaného genu SERPINA1 zvané Z. Základní editory, které se podobají chemickým textovým procesorům a upevňují jednotlivé překlepy v genetickém kódu.

Mladé myši geneticky upravené tak, aby měly nedostatek antimitrypsinu alfa-1, byly injikovány lipidové nanočástice zaměřené na jatery a plic. Po několika týdnech Siegwart a jeho kolegové zkoumali játra a plíce myší a zjistili, že to pozoruhodně asi 40% jejich jaterní buňky byly opraveny a 10% jejich plicních buněk, zejména těch, které opravují plíce a produkují mazivo zvané povrchově aktivní látka.

„Zjistili jsme, že úroveň korekce vedla k 80% obnovení normálních jater a asi 90% obnovení plic,“ řekl Siegwart.

Dláždění budoucích plánů

Studie přichází, když terapeutika biotechnologických paprsků na bázi Bostonu v březnu oznámila počáteční data o klinické studii v rané fázi pro její terapii genové terapie alfa-1 antititrypsinem.

Tato genová terapie se nazývá paprsek-302, cílí se mutaci genu SERPINA1 v játrech a napravit ji, aby orgán mohl produkovat správně složený, spíše než mishapen alfa-1 antimitrypsin.

„Jejich teorií je, že je to vše, co potřebujete k léčbě játra i plic (v nedostatku antititrypsinu Alpha-1),“ řekl Flotte z UMass Chan Medical School. „Existuje také hromadící se soubor důkazů … že dochází k nějakému prvku plicního onemocnění, protože mutantní alfa-1 antimitrypsin vyrobený přímo v plicích je škodlivé.“

Selektivní orgány zaměřené na lipidové nanočástice by mohly nabídnout způsob, jak léčit genetický stav v plicích a játrech, řekl Flotte. K pochopení toho, jak dlouho tyto korekce vydrží-v Siegwartových myších, je zapotřebí více výzkumu, účinky editující geny přetrvávaly po dobu 32 týdnů-a jak efektivní by mohl být tento přístup u jiných zvířat. Například u fret s nedostatkem antitithrinu Alpha-1 mohou vědci provádět některé stejné testy, jaké se provádějí u lidí.

Siegwart řekl, že on a jeho kolegové doufají, že v budoucnu prozkoumají další zvířecí modely. Mezitím je nadšený potenciálem používání selektivních orgánů zaměřených na lipidové nanočástice k řešení jiných genetických onemocnění, včetně cystické fibrózy a primární ciliární dyskineze, což je vzácná porucha, která ovlivňuje malé struktury podobné vlasové lemování dýchacích cest.

Lidé narození s primární ciliární dyskinezi jsou náchylní k chronickým respiračním infekcím a mohou mít orgány v neobvyklých pozicích v hrudi a břiše.

Kalifornská recode Therapeutics, kterou Siegwart spoluzakládal, již tyto lipidové nanočástice studuje jako dodávací vozidla pro genové terapie zaměřené na obě podmínky. V březnu obdržela společnost označení pro osiřelé drogy od americké správy potravin a léčiv na vyšetřování cystická fibróza Genová terapieStav vyhrazený pro slibné ošetření zaměřené na vzácná onemocnění.

2025 The Dallas Morning News. Distribuováno agenturou Tribune Content Agency, LLC.