Jak střevní mikrobiom spojuje obezitu s kolorektálním karcinomem

Studie: Od obezity k rakovině: Mechanismy střevního mikrobiomu, biomarkery a strategie veřejného zdraví USA. Obrazový kredit: Shutterstock AI Generator / Shutterstock.com

Nedávná recenze publikovaná v Onkověda odhaluje, že střevní mikrobiom slouží jako biomarker i terapeutický cíl u nemocí, jako je obezita, metabolický syndrom a kolorektální karcinom (CRC).

Role střevního mikrobiomu u běžných onemocnění

Metabolický syndrom, obezita a CRC patří mezi nejčastější zdravotní problémy ve Spojených státech. Současné odhady naznačují, že 40 % dospělých v USA je v současnosti obézních, což u nich zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění, cukrovky 2. typu a rakoviny.

CRC je druhou hlavní příčinou úmrtí na rakovinu v USA a je silně spojena s dietními faktory a faktory životního stylu. Obezita a CRC jsou hlavními zdroji výdajů na zdravotní péči a úmrtnosti, což zdůrazňuje naléhavou potřebu účinných přístupů k prevenci a zvládání těchto onemocnění v rámci různých populací USA.

Střevní mikrobiom se skládá z bakterií, archeí, hub a virů, které obývají trávicí trakt lidí a zvířat. Tyto střevní mikroorganismy hrají klíčovou roli v metabolismu hostitele, imunitě a karcinogenezi, přičemž střevní dysbióza je často pozorována u obezity, chronického nízkého stupně záněta inzulínovou rezistenci.

Následné studie zdravotních sester a zdravotníků odhalily, že specifické mikrobiální znaky korelují s rizikem CRC a fenotypy obezity. Podobně Národní průzkum zdraví a výživy (NHANES) stanovil roli složení střevních mikrobů při utváření metabolického zdraví.

Mechanistický pohled na to, jak střevní mikrobiom ovlivňuje riziko onemocnění

Metagenomické analýzy odhalily, že střevní mikrobiom obézních jedinců vykazuje zvýšenou metabolickou kapacitu pro získávání energie z jinak nestravitelných polysacharidů. Nicméně vzhledem k heterogenitě lidských mikrobiomů napříč různorodým stravovacím, etnickým a geografickým zázemím je zapotřebí další výzkum pro stanovení univerzálních a populačně specifických mikrobiálních vzorců spojených s obezitou.

Mikrobiální metabolity, zejména mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA), jako je butyrát, acetát a propionát, se podílejí na metabolickém zdraví. SCFA zlepšují funkci střevní bariéry, regulují chuť k jídlu a modulují citlivost na inzulín prostřednictvím receptorů spřažených s G-proteinem, přičemž změny v profilech SCFA korelují s lipogenezí a narušenou integritou střevní bariéry.

Mikrobiální dysbióza podporuje endotoxémii zvýšením množství gramnegativních patogenních bakterií a hladin cirkulujících lipopolysacharidů (LPS). Doprovodná indukce signalizace Toll-like receptor 4 (TLR4) také zvyšuje inzulínovou rezistenci v tukových a jaterních tkáních.

Chronická aktivace LPS, TLR, bičíku, mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) a nukleárního faktoru kappa-light-chain-enhancer aktivovaných B buněk (NF-κB) usnadňuje sekreci prozánětlivých cytokinů, které udržují protumorogenní mikroprostředí. Navíc SCFA, zejména butyrát, působí jako inhibitory histondeacetylázy (HDAC), čímž modulují genovou transkripci.

Mnoho studií poukázalo na dvojí úlohu mikrobiálních metabolitů v prevenci i podpoře mutageneze. Zatímco butyrát podporuje apoptózu v rakovinných buňkách a podporuje integritu epiteliální bariéry ve zdravé tkáni, kolibaktin, který je produkován určitými Escherichia coli druhů, způsobuje zlomy řetězce DNA a podporuje mutagenezi.

Nedávné americké studie se spojily metagenomikametabolomické a transkriptomické údaje pro stanovení úlohy funkčních mikrobiálních drah a taxonomického složení u různých onemocnění. Multi-omické strategie hrály zásadní roli při vývoji diagnostiky založené na mikrobiom a personalizovaných preventivních strategií. Výzkumníci zkombinovali elektronické zdravotní záznamy s multiomikálními údaji, aby předpověděli riziko onemocnění, čímž změnili screeningové a preventivní přístupy.

Kromě mikrobiálního složení a genetiky hostitele ovlivňují mikrobiom a související mechanismy onemocnění významně faktory životního prostředí, jako je znečištění ovzduší, stejně jako strava, kouření, spánkový režim, fyzické aktivity a další faktory životního stylu. Jasné pochopení těchto modifikátorů umožňuje výzkumníkům a lékařům navrhnout účinnější personalizované preventivní strategie spojené s vědou o mikrobiomu a zdravím životního prostředí.

Molekulárně patologická epidemiologie (MPE) je výkonný integrační rámec, který kombinuje molekulární patologii s epidemiologickými a bioinformatickými přístupy k pochopení heterogenity onemocnění řízené interakcemi mezi životním stylem, environmentálními a genetickými faktory. Dříve byl MPE začleněn do studií gastrointestinálního a kolorektálního karcinomu, aby se zjistilo, jak mikrobiální podpisy, imunitní markery a mutační profily ovlivňují biologické výsledky a odpověď na léčbu.

Diagnostický a terapeutický potenciál střevních mikrobů

Profilování mikrobiomu na bázi stolice je výkonný diagnostický nástroj pro detekci CRC na základě přítomnosti Fusobacterium nucleatumprodukující kolibaktin Escherichia coli, a enterotoxigenní Bacteroides fragilis. Ve skutečnosti integrace mikrobiálních markerů s fekálním imunochemickým testováním (FIT) významně zlepšila diagnostiku časného stadia CRC.

Klinické studie prokázaly, že použití specifických probiotických kmenů, vč Bifidobacterium a Lactobacillus, vedl ke zlepšení citlivosti na inzulín a snížení zánětu u obezity a metabolického syndromu. Inulin a rezistentní škrob jsou prebiotika, která podporují růst prospěšných taxonů, včetně těch, které vylučují butyrát s antikarcinogenními vlastnostmi.

Střevní dysbiózu lze obnovit transplantací fekální mikroflóry (FMT). Nedávno americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) poprvé schválil terapeutický RBX2660 (Rebyota®) na bázi mikrobioty, aby se zabránilo opakování Clostridium difficile infekce.

Vědci v současné době posuzují bezpečnost a účinnost probiotika určená pro onkologické a metabolické poruchy. Preklinické studie naznačují potenciál bakteriofágové terapie zaměřené na CRC-asociované taxony, např Fusobacterium nucleatum.

Výzvy a vyhlídky do budoucna

Je zapotřebí další výzkum, aby se terapeutika založená na mikrobiotěch přenesla do klinické praxe a praxe veřejného zdraví. Nedostatek standardizovaných metodologií napříč výzkumem mikrobiomů omezuje reprodukovatelnost a srovnání mezi studiemi. K překonání těchto výzev se objevily nové přístupy, jako je National Microbiome Data Collaborative, aby harmonizovaly datové standardy, což by mohlo urychlit převod do klinického prostředí.

V budoucnu musí rozsáhlé longitudinální kohortové studie integrovat údaje o mikrobiomu, stravě a životním stylu, aby se objasnily časové vztahy. Klinické algoritmy zahrnující vlastnosti mikrobiomu jsou také klíčové pro ověřování různých populací v USA. Pokročilé technologie, jako je umělá inteligence (AI) a modely strojového učení, lze také použít ke kombinaci mikrobiomu, genomu hostitele a metabolomických dat, aby bylo možné účinně předpovídat riziko onemocnění.