Kombinace léků může obejít buněčnou obranu u neuroblastomu

Objev australských vědců by mohl vést k lepší léčbě dětí s neuroblastomem, což je rakovina, která si v současnosti nárokuje 9 z 10 mladých pacientů, u kterých dochází k recidivě. Tým z Garvanova institutu lékařského výzkumu v Sydney v Austrálii našel kombinaci léků, která může obejít buněčnou obranu, kterou tyto nádory vyvíjejí a která vede k relapsu.

V nálezech provedených na zvířecích modelech a dnes zveřejněných v věda pokroky, Docent David Croucher a jeho tým prokázali, že lék již schválený pro jiné druhy rakoviny může vyvolat buněčnou smrt neuroblastomu prostřednictvím alternativních cest, když se obvyklé cesty zablokují. Tento objev by mohl vést k lepším léčebným strategiím pro děti, jejichž rakovina přestala reagovat na standardní chemoterapii.

Neuroblastom je nejčastější solidní nádor u dětí mimo mozek, který se vyvíjí z nervových buněk v nadledvinách nad ledvinami nebo podél páteře, hrudníku, břicha nebo pánve. Obvykle je diagnostikována u dětí mladších dvou let. Zatímco pacienti s onemocněním s nízkým rizikem mají vynikající výsledky, přibližně u poloviny pacientů je diagnostikován vysoce rizikový neuroblastom – agresivní forma, kdy se nádory již rozšířily. Z těchto vysoce rizikových pacientů 15 procent nereaguje na počáteční léčbu a u poloviny z těch, kteří reagují, se rakovina vrátí.

Proč léčba přestává fungovat

Vědci nejprve zkoumali, proč se neuroblastom stává odolným vůči léčbě. Studovali buňky neuroblastomu pěstované v laboratoři a porovnávali vzorky nádorů od stejných dětí při diagnóze a po návratu rakoviny. To jim umožnilo sledovat změny, ke kterým dochází, když si rakovina vyvine rezistenci.

Zjistili, že mnoho standardních chemoterapeutických léků spoléhá na stejný buněčný „přepínač“ zvaný JNK dráha, který spouští smrt rakovinných buněk. U recidivujících nádorů tento přepínač často přestal fungovat, což znamená, že léčba již není účinná.

Hlavním cílem mé laboratoře bylo najít způsob, jak překonat rezistentní stav recidivujících vysoce rizikových neuroblastomů. Tyto nádory mohou být vysoce odolné vůči chemoterapii – a statistiky, jakmile se pacienti dostanou do tohoto bodu, jsou pro rodiny zničující. Když najdeme léky, které nezávisí na dráze JNK, stále můžeme vyvolat smrt rakovinných buněk, i když je tato obvyklá cesta zablokována.“

Docent David Croucher, Garvan Institute of Medical Research

Objevuje se slibný lék

Při hledání léčby, která nespoléhá na tento buněčný přechod k indukci buněčné smrti, tým poté prozkoumal velkou sbírku léků schválených FDA s údaji o pediatrické bezpečnosti s cílem najít ty, které by mohly být rychle přijaty pro klinické použití. Identifikovali romidepsin, lék, který se v současnosti používá k léčbě některých lymfomů, jako zvláště účinný proti buňkám neuroblastomu, ať už cesta JNK funguje nebo ne.

Díky spolupráci s Children’s Cancer Institute použil tým zvířecí modely relabujícího neuroblastomu k testování, zda přidání romidepsinu ke standardní chemoterapii může překonat rezistenci.

Ve svých modelech zjistili, že nová kombinace snižuje růst nádoru a prodlužuje dobu přežití ve srovnání se standardní léčbou samotnou, což ukazuje na nižší rezistenci vůči léčbě. Také v kombinaci s romidepsinem dosáhly nižší dávky standardní chemoterapie stejného účinku na zabíjení rakoviny jako vyšší dávky samotné chemoterapie. To zvyšuje možnost snížení vedlejších účinků při budoucí léčbě – což je důležité při léčbě malých dětí.

Další kroky: ke klinické aplikaci

Zatímco laboratorní výsledky jsou povzbudivé, docent Croucher říká, že je zapotřebí více výzkumu, než budou tato zjištění převedena do péče o pacienty. Jeho tým se nyní zaměřuje na optimalizaci kombinovaných léčebných plánů a metod dodávání pro bezpečnost a účinnost.

„To představuje velký krok vpřed, ale další výzvou bude práce na tom, aby se tato zjištění dostala na kliniku,“ říká docent Croucher. „Používáme tato data jako důkaz principu k vývoji nejlepších způsobů poskytování těchto léčebných postupů.“

Romidepsin je již schválen pro použití u jiných druhů rakoviny a byl testován na bezpečnost u dětí, což by mohlo potenciálně urychlit vývoj léku jako nové možnosti léčby neuroblastomu. Jakákoli klinická aplikace však vyžaduje další testování a klinické zkoušky ke stanovení bezpečnosti kombinace a účinnost u neuroblastomu.

„Za každou statistikou je něčí milovaná osoba,“ říká docent Croucher. „Porozumění těmto molekulárním mechanismům nám dává naději, že dokážeme vyvinout účinnější léčbu pro pacienty a jejich rodiny, kteří v současnosti čelí omezeným možnostem – a to je to, co nás pohání každý den.“