Nahromadění amoniaku zabíjí jaterní buňky, ale lze jim zabránit pomocí stávajícího léku

Vysoká hladina amoniaku zabíjí jaterní buňky poškozením mitochondrií, které pohánějí buňky. Tomu lze zabránit použití existujícího léčiva kvůli zahájení klinických studií, najde novou studii u myší vedených vědci z UCL.

Studie, Publikováno v Pokroky vědyje první, kdo pozoruje, že nahromadění amoniaku (hyperammonémie) může poškodit jaterní buňky a první, kdo popisuje, jak k tomuto poškození dochází u myších modelů, které jsou pro lidi klinicky relevantní.

Je známo, že hyperammonémie způsobuje dysfunkci mozku u osob s onemocněním jater, ale nedostatek účinné léčby pro tento stav znamenal, že prognóza pro pacienty je často špatná.

Profesor Rajiv Jalan, vedoucí autor studie z UCL Institute pro játra a trávicí zdraví, řekl: „Amoniak je toxin, který se obvykle z těla vyčistí prostřednictvím cyklu močoviny, ke kterému dochází.

„V této studii jsme prokázali, že amoniak zabíjí jaterní buňky poškozením mitochondrií, která – odpovídá jejich roli při čištění amoniaku z těla – také působí jako powerhouse buněk. Je to začarovaný cyklus, kde se mitochondrie poškozuje, čím více se hromadí amoniavi, který se nahromadí, aby se snížila do úplného systému.“

Ze 100 milionů lidí na světě s cirhózou (zjizvení jater) jsou asi tři miliony hospitalizovány epizodou zmatení nebo kómatu, která je spojena se zvýšenou hladinou amoniaku v krvi a mozkové tkáni, přičemž 10–15% z nich se očekává, že do tří měsíců od epizody zemře.

Ve slibných zprávách pro tyto pacienty výzkum prokázal, že stávající lék zvaný YAQ-005 (dříve známý jako tak-242) může zastavit poškození mitochondrií v jaterní buňkyumožnit jim vykonávat svou práci při přeměně amoniaku na močovinu, aby byl vylučován jako moč (proces zvaný cyklus močoviny).

YAQ-005, který byl patentován společností UCL Business (UCLB), komercializační společností pro UCL a licencován společnosti UCL Spinout Company Yaqrit, je v současné době v klinické studii fáze II pro akutní na chronický selhání jater, což je stav související s cirhózou.

Autoři se domnívají, že lék může být také účinný u dětí s poruchami močoviny a dalšími Genetická onemocnění to vedlo ke zvýšené hladině amoniaku tím Mitochondriální dysfunkce (jaterní mitochondriopatie).

Ve studii vědci pozorovali, že ve dvou myších modelech způsobily zvýšené hladiny amoniaku nárůst dvou proteinů, nazývaných RIPK1 a RIPK3, což vede k mitochondriálnímu poškození a nebezpečné formě buněčné smrti, která nejen poškozuje játra, ale také jiné orgány, včetně imunitního systému.

V signální dráze TLR4 byla také zvýšená aktivita, která upozorňuje Imunitní systém Když jsou detekovány patogeny a je známo, že vyvolává produkci proteinů RIPK1.

Zvýšení RIPK1 a RIPK3 odpovídalo zvýšenému zjizvení jater a smrt buněk jater, což dokazuje, že to dokazuje amoniak Přímo způsobuje poprvé poškození jater.

Tým poté podával dvě léky, RIPA-56, aby blokoval cestu RIPK1 a YAQ-005, aby se zabránilo aktivaci dráhy TLR4, což vedlo k významnému snížení poškození jater a buněčné smrti u myší.

Dr. Annarein Kerbert, první autor studie z UCL Institute for Liver & Trávicí Health a Leiden University Medical Center, řekl: „Cílené drogy, aby se zabránilo chronickému onemocnění jater Progrese v současné době neexistuje. V této studii jsme prokázali potenciál léčiva YAQ-005 při ochraně játra před toxickými účinky hyperammonémie. Domníváme se proto, že by to mohla být potenciální nová terapie pro progresi onemocnění v cirhóze. Naším cílem je to dále prozkoumat v klinických studiích pro důkaz konceptu. “

Klinická studie fáze II pro YAQ-005 má začít s náborem pacientů s selháním jater v polovině roku 2025, což poskytne první důkaz o konceptu této léčby u lidských pacientů.

Troels Jordansen, generální ředitel Yaqritu, dodal: „Těšíme se na rozvoj tohoto inovativního léku, licencovaného z UCL, do studií fáze II při akutním selhání jater. Jedná se o komplikovaný život ohrožující život a je naléhavě potřeba nových přístupů.“