Ztráta vůně se objevuje jako rané behaviorální znamení Alzheimerovy

Nový výzkum ukazuje, že imunitní buňky útočí na vlákna nervu mozků spojená s vůní, což způsobuje ztrátu vůně nejčasnější detekovatelný známkou Alzheimerovy choroby a potenciální okno pro dřívější diagnózu.

Studie: Časný lokus coeruleus noradrenergní axonové ztráty řídí čichovou dysfunkci u Alzheimerovy choroby. Obrázek kredit: pozemní obrázek/Shutterstock.com

Nedávná studie v Přírodní komunikace Zkoumá, jak včasná ztráta lokusu mozků Coeruleus (LC) noradrenergní axon ovlivňuje čichovou dysfunkci u Alzheimerovy choroby (INZERÁT).

Snížená čichová citlivost u Alzheimerovy choroby

AD je nejzávažnější forma demence, charakterizovaná extracelulárním ukládáním β-amyloidu (Ap), agregace proteinového tau spojeného s mikrotubuly a tvorbou Ap plaku. Důležité je, že terapeutický úspěch se silně spoléhá na nejstarší možnou diagnózu. Proto je rozhodující vývoj podrobného porozumění mechanismům předcházejících prvním nástupem kognitivních symptomů.

Systém LC-NA je ovlivněn zvláště brzy v AD. Aberantní tau hyperfosforylace (PTAU) je poprvé detekována na tomto místě, což vedlo vědce k zaměření hlavně na účinky PTAU na LC fyziologii. Naopak, literatura o dopadu Ap na LC dysfunkci je vzácná. Přední mozkový noradrenalin (NA) reguluje různé fyziologické procesy a je téměř zcela odvozen od LC.

Symptomaticky je časný nástup AD často označen čichovou dysfunkcí, přičemž pacienti zůstávají jinak dobře a kognitivně normální. Navzdory běžné prevalenci snížené citlivosti čichové čistoty v případech AD zůstávají přesné mechanismy účinku nejasné.

O studii

Aplikace^NL-GF Byla vybrána myší linie, ve které byl patogenní Ap zvýšen začleněním tří různých mutací spojených s AD. Byly použity samčí i samice myší ve věku jednoho, dvou, tří a šest měsíců. App^NL-GF Myši byly zkříženy s myšími DBH-CRE, aby se manipulovaly s lokusem coeruleus-noradrenergního systému. App^NL-GF Myši byly také zkříženy s globálním knock-out TSPO, které zachovalo LC axony a normalizované čichové chování.

Mozkové tkáně myši byly fixovány a podrobeny imunofarbí analýze. Trojrozměrné (3D) obrazy těchto vzorků byly získány konfokální mikroskopií. Z-stack obrazy osmi mikroglie na myši byly získány od tří zvířat na skupinu ve vnější plexiformní vrstvě.

Byly kvantifikovány čisté hustoty vláken, IBA1-Microglia a plocha NAB228-Ap-Plaque. Kolokalizace fosfatidylserinu (PS) na síti⁺ LC Axon, C1Q na síti⁺ LC Axon, Protein Faktor 8 mléčných tuků Globule-EGF (MFG-E8) na síti⁺ LC Axon a translocator protein 18 kDa (TSPO) v Iba1⁺ Microglia byla analyzována. Kolokalizace byla stanovena v objemu a normalizována na hustotu čistého axonu.

Z mnichovské mozkové břehy byla získána mozková tkáň od devíti zdravých neovlivněných lidí, osmi prodromálních subjektů AD a šest pacientů s AD. Byly shromážděny demografické podrobnosti o všech subjektech.

Nálezy studie

Současná studie pozorovala časnou degeneraci LC axonů, zejména na čichovou žárovku (OB), počínaje 1 a 2 měsíci u myší APPNL-GF. Ve srovnání se zvířaty divokého typu (WT) vykazovaly Mononth AppNL-GF myši nezměněné hustoty axonů LC, která se postupně změnila. Například, když byly myši dva měsíce staré, podstoupily 14% ztrátu vlákna, která k 27% po 3 měsíci a 33% po 6 měsících.

Kromě toho se LC axony začaly degenerovat v piriformní kůře, hippocampu a mediální prefrontální kůře mezi 6 a 12 měsíci nejdříve. Ve věku tří měsíců nebylo zaznamenáno žádné snížení hustoty cholin-acetyl-transferázy (CHAT+) ani serotonergních transportérů (SERT+). Tato zjištění naznačují, že ztráta axonů v OB byla v tomto věku specifická pro systém LC-NA.

Vnitřní plexiformní vrstva OB byla stanovena jako oblast s nejvýznamnější ztrátou axonů, následovanou vnější plexiformní vrstvou. I bez významné depozice plaku Ap se Microglia OB zvýšila mezi 2 a 3 měsíci věku.

Současná studie zdůraznila ztrátu vlákna LC jako nezávislé na extracelulárním množství Ap. V aplikaci byl detekován konzistentní čichový fenotyp^NL-GF Myši ve věku 3 měsíců, které by mohly být považovány za nejranější behaviorální projev spojený s AD. Snížení uvolňování NA bylo odhadnuto u myší APPNL-GF ve srovnání se zvířaty WT pro všechny testované pachy. Tato zjištění byla validována v imunohistochemických testech.

Ve WT a App byl pozorován diferenciální účinek na membránový potenciál membrány mitrálních buněk^NL-GF myši. Zjištění patch-svorka potvrdila, že aplikace klozapinu-n-oxidu (CNO) snadno aktivuje LC neurony. Chemogenetická aktivace LC však nezachránila čichové chování a zdůraznila závislost na struktuře na funkci na intaktních axonech. Experimentální nálezy robustně naznačovaly vztah LC axonů v OB v kontextu olfakce.

Sekvenování RNA (RNA-seq) mikroglie izolovaných z OBS WT a App^NL-GF Byly provedeny myši po 2 měsících. Tato sekvenční analýza odhalila zvýšené mikroglia buňky izolované z baňků aplikace^NL-GF zvířata.

Analýza genové ontologie ukázala, že několik genů hraje roli v synapse a plasticitě, zatímco pouze dva odlišně exprimované geny byly spojeny s fagocytózou. Funkční testy, včetně in vitro Vychytávání a nadarmo Kolokalizace CD68, prokázala zvýšenou fagocytární aktivitu. Vyšší objem sítě⁺ Immunosisignal byl zaznamenán v buňkách jednotlivých mikroglie z aplikace^NL-GF Myši ve srovnání se zvířaty WT, což dále ukazuje na zvýšení fagocytární aktivity. Současná studie pozorovala zvýšenou fagocytární aktivitu v aplikaci^NL-GF Myši ve srovnání se zvířaty WT ve stejném věku.

OB LC axony vykazovaly zvýšenou externalizaci PS a dekoraci MFG-E8, což je označilo pro mikrogliální fagocytózu. LC hyperaktivita byla spojena s CA²⁺-závislá externalizace PS, která poskytuje mechanistický spouštěč pro clearance. Žádná významná změna složky Komplementu 1Q (C1Q) na síť⁺ axony v obs aplikace^NL-GF Myši ve srovnání s WT myší.

Experimentální zjištění naznačila, že mikrogliální fagocytóza NA axonů v OB by mohla být základní příčinou progresivní časné ztráty axonů v aplikaci^NL-GF myši. Nadměrná exprese aplikace s omezením LC stačila k vyvolání ztráty a axonů OB a hyposmii, což potvrdilo kauzální spojení.

Současná studie také pozorovala zvýšené signály TSPO v OBS pacientů s prodromální AD, což pravděpodobně odráží zvýšenou hustotu mikrogliálních hustoty spíše než aktivaci jedné buňky.

Závěry

Současná studie zdůraznila, že základní mechanismus hyposmie by mohl být podceňovaným smyslovým deficitem v AD. V budoucnu by pro dřívější diagnózu AD mohla být použita kombinovaná hodnocení, včetně testování čichových látek a biomarkerů CSF a krve. Tento kombinovaný přístup lze také použít k predikci progrese a výsledku onemocnění.

Stáhněte si kopii PDF hned teď!