Jak slabost v buněčné struktuře ovlivňuje vztah hostitel-mikrobiom

Buňky mají vnitřní kostru, která udržuje jejich strukturu a také řídí jejich pohyb. Tento skelet, známý jako cytoskelet, se skládá ze sítě dynamických vláken vyrobených z proteinu zvaného aktin.

Vzhledem k tomu, jak důležité jsou tyto struktury, změny v proteinech, které spolupracují na budování a kontrole aktinový cytoskelet jsou často smrtelné nebo způsobují vážné následky. Například děti narozené s mutacemi v proteinu ARPC5, který je součástí komplexu Arp2/3, trpí imunodeficiencí a vysokým rizikem smrtelné sepse raný život.

„Jde o vzácný a zničující stav a až donedávna nebylo jasné, jak tyto mutace vedou k tak závažnému onemocnění,“ říká Michael Way, který vede Laboratoř buněčné signalizace a cytoskeletálních funkcí v Crick. „Jediná známá účinná léčba by zahrnovala včasnou transplantaci kostní dřeně, která by nahradila vadné imunitní buňky těmi, které mají zdravý aktinový cytoskelet.“

Systémový zánět a úloha mikrobiomu

K vyřešení této mezery se Way a jeho tým rozhodli prozkoumat, jak mutace v ARPC5 způsobují selhání imunitního systému.

Ve studiu zveřejněno v VědaLuiz Vasconcellos a Shaina Chor Mei Huang ve vyšetřované laboratoři funkce imunitního systému u myší s mutacemi ARPC5 a bez nich, přičemž byl pozorován výrazný rozdíl mezi zdravými myšmi a myšmi s deficitem ARPC5.

„Zánět u dospělých myší s nedostatkem ARPC5 v imunitním systému odrážel to, co vidíme u lidí se stejnou mutací,“ popisuje Huang. „Osm týdnů po narození měly myši podváhu se zaníceným a poškozeným tenkým střevem. Měly také sepsi, způsobenou bakteriální infiltrací ze střeva, kterou imunitní systém nedokázal ovládat.“

Na rozdíl od dospělé myšičtyři týdny po narození byly myši s deficitem ARPC5 zdravé. „Tento časový bod se shoduje s odstavením, kdy myši přestanou dostávat imunitní ochranu krmením od své matky,“ říká Vasconcellos. „To také zahrnuje velkou změnu v bakteriálním složení v jejich střevech, souhrnně známé jako mikrobiom. Dále jsme se zabývali tím, zda interakce mezi imunitním systémem a mikrobiomem vede ke střevnímu zánětu.“

Tým analyzoval složení mikrobiomu před a po odstavení u myší s deficitem ARPC5 a potvrdil, že se typy bakterií změnily po čtyřech týdnech, což je další důkaz, že mikrobiom je spouštěčem střevního zánětu. Poté podali antibiotika myším s deficitem ARPC5 v tomto kritickém čtyřtýdenním časovém bodě, což plně zabránilo rozvoji onemocnění.

Dysfunkce imunitních buněk

Pochopení složitosti kontroly mikrobiomu vyžadovalo, aby se tým hluboce ponořil do interakcí mezi různými typy imunitních buněk.

„Když jsme se blíže podívali na imunitní systém myší s deficitem ARPC5, viděli jsme, že přeslechy mezi makrofágy a T regulačními buňkami se rozpadly, což vedlo ke ztrátě imunitního ‚status quo‘,“ vysvětluje Vasconcellos.

„Také jsme viděli, že makrofágy ztratily svůj obvyklý tvar, staly se protáhlými a již nemohly účinně jíst ani zabíjet bakterie,“ dodává Huang.

Nakonec tým ukázal, že nahrazení těchto vadných imunitních buněk u myší pomocí a transplantaci kostní dřeně zvrátil zánět, což naznačuje, že lidé bez ARPC5 by pravděpodobně měli prospěch ze stejné léčby.

Výhled pro pacienty

„Teď už to víme imunitní buňky s klíčovými strukturálními nedostatky nejsou schopny správným způsobem reagovat na střevní mikroby, a to vede k problémům pozorovaným u pacientů,“ říká Way. Nyní se také díváme na makrofágy s deficitem ARPC5 v jiných částech těla, jako jsou plíce.“

Na závěr dodává: „Myslím, že jen škrábeme na povrch, jak důležitý je cytoskelet pro udržení funkčního imunitního systému.“