Vědci odhalují, proč rakovinné buňky s nedostatkem SETX spoléhají na opravu DNA náchylnou k chybám

DNA uvnitř našich buněk je neustále poškozována a jedním z nejhorších druhů poškození je dvouvláknové přerušení, kdy jsou obě strany šroubovice DNA přeříznuty najednou. Zdravé buňky mohou normálně opravit tyto poruchy pomocí vysoce přesných opravných systémů, ale když tyto systémy selžou, buňky se někdy uchýlí k méně přesné záložní metodě. Nyní vědci ze Scripps Research objevili, kdy a jak se tato záložní opravná cesta aktivuje a jak lze tento proces obrátit proti rakovinným buňkám, které na ni spoléhají, aby přežily.

Studie, publikovaná v Zprávy buňky 28. října 2025 se zaměřil na protein, který odvíjí zkroucená vlákna genetického materiálu, včetně spletenců RNA-DNA nazývaných R-smyčky. Tyto dočasné, škodlivé „uzly“ se tvoří, když se nově vytvořená RNA přilepí na svou DNA šablonu místo toho, aby se oddělila, takže jeden řetězec DNA je obnažený.

R-smyčky jsou důležité pro mnoho různých funkcí buněk, ale musí být přísně kontrolovány. Pokud nejsou řádně regulovány, mohou se hromadit na škodlivé úrovně a způsobit nestabilitu genomu.“

Xiaohua Wu, hlavní autor, profesor na Scripps Research

Studie se zaměřila na typ helikázového proteinu – třídu molekulárních motorů, které uvolňují genetické spleti zvané senataxin (SETX). Mutace SETX jsou známé svou úlohou u vzácných neurologických poruch, včetně ataxie a formy amyotrofické laterální sklerózy (ALS). Mutace SETX se nacházejí také u některých typů rakoviny dělohy, kůže a prsu. To vyvolává otázku, jak nádorové buňky zvládají přežít stres způsobený nadměrnými R-smyčkami.

K prozkoumání použil Wuův tým buňky s deficitem SETX s vysokými úrovněmi R-smyček a sledoval, jak reagovaly, když se v místech R-smyček objevily dvouvláknové zlomy. Jak se očekávalo, tyto buňky vykazovaly prudký nárůst poškození DNA, ale také se přepnuly ​​do zběsilého přebuzení oprav.

„Byli jsme překvapeni, ale nadšeni, když jsme zjistili, že buňka zapíná nouzový mechanismus opravy DNA nazývaný replikace vyvolaná přerušením (BIR),“ říká Wu.

Tento mechanismus BIR normálně zachraňuje poškozené vidlice DNA během replikace, ale může také fungovat jako záložní systém pro dvouřetězcové zlomy. Proces zahrnuje proteiny, které rychle kopírují velké části DNA, aby zalepily přerušená vlákna – na rozdíl od menších, přesnějších fixů obvyklé opravné dráhy. Ale protože BIR kopíruje DNA tak rozsáhle a rychle, často přináší chyby.

„Je to jako tým pro nouzové opravy, který intenzivně pracuje, ale dělá více chyb,“ říká Wu.

Vědci zjistili, že když SETX chybí, na místech přerušení se hromadí R-smyčky, které zašifrují normální opravné signály buňky. Zlomené konce DNA jsou oříznuty příliš daleko, což obnažuje dlouhé úseky jednovláknové DNA, což zase přitahuje mechanismy BIR včetně PIF1, nezbytné helikázy pro proces BIR. Kombinace odhalených řetězců DNA a PIF1 nastartuje BIR pro opravu poškození.

Navzdory své povaze náchylné k chybám může BIR udržet buňky s deficitem SETX naživu, ale také vytváří kritickou slabost. Buňky se stanou závislými na BIR pro přežití, což znamená, že pokud je BIR blokován, buňky nemají žádný způsob, jak opravit zlomy a zemřou. Tento koncept, známý jako syntetická letalita, je základem několika moderních cílených terapií rakoviny.

Wuův tým zjistil, že buňky s deficitem SETX silně spoléhají na tři proteiny související s BIR: PIF1, RAD52 a XPF.

„Důležité je, že v normálních buňkách nejsou nezbytné, což znamená, že bychom mohli selektivně zabíjet nádory s deficitem SETX,“ říká Wu.

Zjištění jsou slibná, ale Wu poznamenává, že jejich převedení do léčby bude nějakou dobu trvat.

„Nyní zkoumáme způsoby, jak potlačit tyto faktory BIR, snažíme se najít ty se správnou aktivitou a nízkou toxicitou,“ dodává.

Její laboratoř také studuje, které typy nádorů akumulují nejvyšší hladiny R-smyček a za jakých podmínek. Dalším důležitým krokem bude identifikace nejlepších kandidátů na rakovinu pro cílenou terapii BIR.

Ačkoli nedostatek SETX není nejčastější rakovina mutacemnoho nádorů akumuluje R-smyčky prostřednictvím jiných mechanismů, jako je aktivace onkogenu nebo hormonální signalizace, jako je estrogen u některých rakovin prsu. To znamená, že terapeutické možnosti by se mohly vztahovat na širší soubor rakovin, nejen na ty s mutacemi SETX.

Kromě Wu mezi autory studie „Replikace vyvolaná přerušením je aktivována oprava dvouřetězcových zlomů spojených s R-loop v buňkách s deficitem SETX“ patří Tong Wu, Youhang Li, Yuqin Zhao a Sameer Bikram Shah ze Scripps Research; a Linda Z. Shi z Kalifornské univerzity v San Diegu.