Nová kombinovaná drogová terapie nabízí naději na léčbu chronických infekcí ran

Vědci z Oregonu University of Oregon testovali novou kombinovanou lékovou terapii, která by mohla demontovat obtížně léčitelné bakterie obývající chronické infekce ran.

Jejich zjištění, zveřejněná 29. září v časopise Aplikovaná a environmentální mikrobiologieOsvětlujte způsoby, jak rozvíjet účinnější antimikrobiální ošetření, které podporují hojení u chronických ran. Taková léčba by také mohla pomoci snížit riziko závažných infekcí, které někdy vedou k amputacím, jako jsou diabetické vředy nohou.

Přístup je financován Národními ústavy zdravotnictví a spáruje dlouho známé látky, které samy o sobě jen málo proti těžko léčbě patogenů slaví v chronických ranách, jmenovitě bakterie pseudomonas aeruginosa. Ale přidáním malých dávek jednoduché molekuly zvané chlorestarie ke standardním antibiotikům se tato kombinace ukázala 10 000krát účinnější při zabíjení bakteriálních buněk v laboratoři než antibiotika s jedním léčivem. Tento druh účinnosti snížil dávku léků potřebných k zabití P. aeruginosa.

Pokud lze zjištění přeložit na lidi, mohly by pomoci zkrátit čas, kdy pacienti musí být na antibiotice a snížit riziko toxicity, řekla Melanie Spero, docentka biologie na UO College of Arts and Sciences a starší autor studie.

Přestože je zde zkoumána v souvislosti s infekcemi chronických ran, může strategie slibné pro adresování Antibiotická rezistence Obecněji.

Myslím, že kombinace drog bude kritickým přístupem, který nám pomůže bojovat proti vzestupu rezistence na antibiotika. Nalezení příkladů synergie mezi antimikrobiálními látkami, které jsou již na trhu, bude opravdu cenné. A budeme muset kopat dále do mechanismů, proč dobře spolupracují. “

Melanie Spero, docentka biologie na UO College of Arts and Sciences

Výzvy při léčbě chronických infekcí rány

Chronická rána je poškozená tkáň, která se nezačala léčit během normálních časových rámců čtyř až 12 týdnů. Nejběžnějším typem je diabetický vřed nohou, řekl Spero, což je otevřená bolest na spodní straně nohy, která se tvoří ze špatného oběhu, prodlouženého tlaku a nedostatku pocitu.

Podle výzkumu zveřejněného American Diabetes Association, asi 1 ze 4 Lidé s diabetem 2. typu vyvinout vřed nohou a více než polovina těchto případů se nakazí.

„Aktivní infekce je nejčastější komplikace, která zabraňuje hojení a uzavření rány,“ řekl Spero a dodal, že když je těžký, 1 z 5 vředů diabetických nohou vyžaduje amputaci. „Je to velmi vysilující, ale v této oblasti se provádí mnoho mikrobiologických výzkumů. Je to příležitost udělat velký rozdíl.“

Posuny v průtoku krve, vysokou poptávku po kyslíku na zánětlivých buňkách a přítomnost bakterií v místě chronické rány omezují, kolik kyslíku dosahuje tkáně a brání hojení. Tyto podmínky s nízkým obsahem kyslíku jsou také samotným problémem, který ztěžuje bojovat s bakteriálními infekcemi: odhaluje rezistenci na antibiotiku a toleranci antibiotik.

Když se místo rány stane omezeným na kyslík, bakterie přepne na dýchání dusičnanu pro energii, známé jako dýchání dusičnanu. Jejich růst zpomaluje bez kyslíku, ale stále přežijí a nadále se šíří.

Výsledný pomalý růst bakterií, zejména P. aeruginosa, z nich činí notoricky tolerantní vůči konvenčním antibiotikům. Je to proto, že mnoho léků je hodnoceno na základě toho, jak dobře zabíjejí rychle rostoucí bakterie, řekl Spero. Pokud však bakterie rostou pomalu, tato antibiotika, která jsou také často testována pouze v podmínkách bohatých na kyslík, nakonec jsou neúčinné, řekla.

Alespoň když se podává sám, zjistil Spero.

Získání více najetých kilometrů ze současných antibiotik

Když jsou antibiotika kombinována s malou molekulou zvanou chlorestant, „zdůrazňuje bakteriální buňku způsobem, díky kterému je super citlivá na antibiotika,“ řekl Spero.

Výzkum staví na studiích Spero, který byl poprvé proveden jako postdoktorandský učenec v Kalifornském institutu technologického institutu. Dříve zjistila, že chlorečnan, jednoduchá sloučenina, která je neškodná pro savce a lidi v nízkých dávkách používaných ve svých studiích, přeměňuje antibiotika z vlažných umělců na silné zabijáky bakterií v buněčných kulturách a diabetických myších modelech.

Díky grantům ve výši 1,84 milionu USD za pět let od Národních institutů zdraví dokázala Spero pokračovat v práci ve své nové laboratoři v UO. Její nejnovější studie ukazuje, že chlorát pracuje na tom, aby byly všechny druhy antibiotik účinnější při zabíjení P. aeruginosa a mohou snížit dávku antibiotiky potřebné k boji proti patogenu. S malým množstvím chloreáru ve směsi by její tým mohl použít 1 procento standardní dávky širokospektrálního antibiotického ceftazidimu, zjistil výzkum.

„V případě chronických infekcí jsou lidé často na antibiotice po dlouhou dobu, a to může způsobit zmatek na těle,“ řekl Spero. „Léky s vysokou toxicitou mohou narušit střevní mikroby a mít vážné vedlejší účinky. Cokoli můžeme udělat, abychom zkrátili dobu, po kterou osoba bude na antibiotice a snižuje dávkování, tím lépe.“

Výsledky pocházejí z kontrolovaných laboratorních testů na bakteriálních buněčných kulturách, takže překlad na kliniku je stále daleko na linii. Zejména proto, že chronické infekce obvykle nezahrnují jedinou bakterii, řekl Spero, protože pořádají celé mikrobiální čtvrti žijící a interagující společně. Odhalení toho, jak kombinace drog ovlivňují tyto složité komunity v modelových organismech, je zřejmým dalším krokem, dodala.

Přesný mechanismus toho, jak chlorát zvyšuje antibiotika, je také záhadou. Spero vysvětlil, že vědci jsou známými pro unesení dýchání dusičnanu, takže v úplné nepřítomnosti kyslíku jsou mikroby vymazány. Ale v mikroprostředí nízkých nebo vysokých – hladin kyslíku mohou bakterie nějak opravit a tolerovat chemickou látku. Takže v tradičních promítáních s jedním léčivem, které se obvykle provádějí v podmínkách s vysokým obsahem kyslíku, byl Chlorečnan přehlížen, řekl Spero.

„Myslím, že to je to, co si plně neoceníme: typy stresu, které tyto sloučeniny ukládají na buňku, které jsou pro nás neviditelné,“ řekla. „Pokud je naší jedinou metrikou životaschopnost – žily bakterie nebo zemřely? – to je vše, co budeme hledat. Musíme se ptát, jaké procesy jsou v buňce tlačeny nebo stresovány, což může vést k jeho kolapsu v přítomnosti antibiotik.“

Spero doufá, že při pohledu „pod kapotou“ buňky během expozice chloretivních antibiotic ukáže vědcům biologické stroje o tom, jak se bakterie stanou náchylné k řadě antibiotik.

„To bude mít důležité důsledky nejen pro léčbu chronických infekcí rány, ale také široce pro pole infekčních chorob a náš boj proti rezistenci na antibiotika a selhání léčby,“ řekl Spero. „Jakmile pochopíme mechanismy léčivé synergie, můžeme začít hledat další molekuly, které vyvolávají tato synergická chování, a nebude se cítit jako hádající hra, kde testujeme každou možnou kombinaci léčiv. Můžeme začít dělat racionální návrh drog pomocí molekul, které již byly schváleny.“