Jak uvěznění řídí epigenetické změny

Rakovinné buňky jsou notoricky flexibilní a při pohybu se po těle přebírají nové funkce. Mnoho z těchto změn je způsobeno epigenetickými modifikacemi, které ovlivňují to, jak je zabalena DNA, a ne způsobena mutacemi v samotné DNA. Takové modifikace je obtížné cílit na terapii rakoviny, protože jsou reverzibilní a mohou se převrátit a vypnout.

Epigenetické změny se tradičně předpokládá, že vyplývají z interních buněčných procesů, které mají za následek chemické značení DNA a jeho balení histonového proteinu – jako je methylace histonu nebo acetylace DNA. Nyní však nová studie vedená Richardem Whiteem Ludwigem Oxfordem a Mirandou Hunterem Memorial Sloan Kettering Cancer Center a hlášená v současném vydání Příroda ukazuje, že fyzické prostředí, ve kterém tyto buňky přistávají, je také klíčovým podněcovatelem epigenetické transformace.

Použití zebrafish modelu melanomu, bílého, Huntera a jejich kolegové ukazují, že kdy nádorové buňky jsou pevně omezeny okolními tkáněmi, podléhají strukturálním a funkčním změnám. Spíše než se rychle dělí, buňky aktivují program „neuronální invaze“, což jim umožňuje migrovat a šířit se do okolní tkáně.

Ve středu této transformace je HMGB2: protein ohýbající DNA. Studie ukazuje, že HMGB2 reaguje na mechanický stres uvěznění vazbou na chromatin a mění to, jak je zabalen genetický materiál. To vystavuje regiony genomu spojené s invazivitou, což je nově zpřístupňuje pro genovou expresi. Výsledkem je, že buňky s vysokou hladinou HMGB2 se stávají méně proliferativními, ale invazivnějšími a odolnějšími vůči léčbě.

Tým také zjistil, že melanomové buňky se přizpůsobují tomuto vnějšímu tlaku tím, že přestaví jejich vnitřní kostru a vytvářejí strukturu podobnou kleci kolem jádra. Tento ochranný štít Zahrnuje komplex LINC, molekulární můstek, který spojuje kostru buňky s jadernou obálkou, což pomáhá chránit jádro před prasknutím a poškozením DNA způsobené stresem vyvolaným uvězněním.

„Rakovinné buňky se mohou rychle přepínat mezi různými stavy, v závislosti na narážkách v jejich prostředí,“ vysvětlil White. „Naše studie ukázala, že tento přepínač může být spuštěn mechanickými silami v mikroprostředí nádoru. Tato flexibilita představuje hlavní výzvu pro léčbu, protože terapie zaměřující se na rychle dělící buňky mohou chybět ty, které přecházejí na invazivní, odolný fenotyp.“

Zjištění zdůrazňují roli mikroprostředí nádoru Při formování chování rakovinných buněk, které ukazují, jak mohou fyzické narážky řídit buňky k reorganizaci jejich cytoskeletu, jádra a architektury jejich genomického obalu, aby se posunuly mezi stavy růstu a invaze.

Nejvíce však, studie také ukazuje, jak může fyzický stres působit jako silný – a podceňovaný – řidič epigenetické změny.