Nové fosfolipidy zlepšují funkční dodávku mRNA prostřednictvím lipidových nanočástic

Vědci vyvíjejí inovativní fosfolipidy, které zlepšují funkční dodávku mRNA prostřednictvím lipidových nanočástic a připravují cestu pro pokročilé terapeutické aplikace.

Průkopnická studie provedená vědci na Hokkaido University představila novou třídu zwitterionických fosfolipidů schopných výrazně zvýšit funkční dodávku mRNA. Studie byla zveřejněna v Pokročilá věda.

Nový fosfolipid, dope-CX, byl odvozen ze sloučeniny zvané doping, která je sama o sobě fosfolipid. Fosfolipidy jsou klíčovými složkami buněčných membrán a používají se při vytváření lipidových nanočástic (LNP) pro cílené dodávání léčiva. Dope-CX může tvořit speciální strukturu zvanou „krychlová fáze“, která pomáhá překonat hlavní výzvu při dodávání mRNA pomocí LNPS: Endosomální únik. LNP jsou převzaty do buňky ve formě endozomů a úniku z těchto endozomů (endozomální únik) je klíčovou překážkou, která omezuje účinnost mRNA terapií.

Výzkum vedený docentem Yusuke Sato na Fakultě farmaceutických věd, Hokkaido University, ukazuje, že lipidy dope-CX se specifickými hydrofobními řetězovými strukturami indukují nelamelární kubické fáze, když jsou smíchány s fosfatidylcholinem (PC). Tato jedinečná vlastnost usnadňuje endozomální únik zprostředkovaný membránou, což vede ke zlepšené expresi mRNA v játrech ve srovnání s konvenčními fosfolipidy, jako jsou DSPC a DOPE.

Endozomální únik zůstává jednou z nejvýznamnějších výzev při dodávce RNA, s efektivitou často pod 10%. Naše studie zdůrazňuje potenciál racionálně upravených fosfolipidů, jako je Dope-CX k překonání tohoto omezení a zlepšení terapeutických aplikací mRNA. “

Yusuke Sato, docent, fakulta farmaceutických věd, Hokkaido University

Specifické deriváty Dope-CX, jako je Dope-C8, prokázaly v játrech výrazně vyšší hladiny exprese mRNA. Tyto lipidy byly rychle eliminovány z jaterní tkáně, což snižovalo dlouhodobou akumulaci a toxicitu. Inženýrské funkcionalizované fosfolipidy mají velký slib pro vývoj lipidových nanočástic (LNP) používaných ve vakcínách mRNA, léčbě rakoviny, substituční terapii proteinu a další.

Zejména derivátová dope-C8 prokázala nejvyšší účinnost, zvýšila endozomální únik a chránila mRNA před degradací v krevním řečišti. Rovněž byl také rychle vyčištěn z jater a minimalizoval rizika toxicity. Tato zjištění jsou však omezena na myši a je zapotřebí dalšího výzkumu k potvrzení jejich použitelnosti u lidí nebo jiných zvířat.

„Tento výzkum nejen zvyšuje naše chápání doručovacích systémů založených na lipidech, ale také otevírá nové cesty pro racionální návrh funkcionalizovaných fosfolipidů,“ dodává profesor Hideyoshi Harashima, spoluautor studie.

Zatímco současná studie se zaměřuje na dodávku mRNA specifické pro játra, tým plánuje prozkoumat širší použitelnost lipidů DOPE-CX v různých tkáních a podávacích trasách. Další zkoumání podrobných mechanismů membránové fúze a časoprostorových interakcí povede vývoj LNP nové generace.