Jak lymfom přehovuje lidský genom

Translokace jsou chromozomální chyby „řezu a vložení“, které řídí mnoho lymfomů, typ rakoviny krve a šestou nejběžnější forma rakoviny celkově. To zahrnuje lymfom plášťových buněk, vzácný, ale agresivní podtyp diagnostikovaný přibližně u jednoho ze každých 100 000 lidí každý rok.

Je známo, že translokace vyvolává rakovinu změnou aktivity genů poblíž bodů přerušení, kde se chromozomy zachycují a znovu se připojují. Například a translokace může náhodně snížit gen na polovinu, umlčit jeho aktivitu nebo vytvořit nové hybridní proteiny, které pomáhají podporovat rakovinu.

Studie Publikováno v Výzkum nukleových kyselin ukazuje nový způsob, jak translokace podporují rakovinu. Translokace nejvíce obvykle nalezená v lymfom plášťových buněk Vtáhne silný regulační prvek do nové oblasti lidského genomu, kde jeho nová pozice umožňuje posílit aktivitu nejen jednoho, ale 50 genů najednou.

Objev tohoto mechanismu opakování genomu ukazuje, že tradiční zaměření na hrst genů v bodech chromozomálních zlomů je příliš úzké. Studie také výrazně rozšiřuje seznam potenciálních cílů léčiva pro plášťovou buňku lymfompro které není známý lék.

„Neočekávali jsme, že uvidíme jedinou translokaci, která zvyšuje expresi téměř 7% všech genů na jediném chromozomu. Vlnky narušení jsou mnohem větší, než se očekávalo, a také identifikuje nové geny pro řidiče rakoviny, z nichž každá představuje nový potenciální terapeutický cíl,“ říká Dr. Renée Beekman, což je odpovídající autor studie a výzkumného lékaře v čelní regulaci (Crg) v barceloně.

V lymfomu pláště buněk se kus chromozomu 14 swapuje s kusem chromozomu 11. Genový regulační prvek nazývaný EGH Enhancer, který normálně zvyšuje aktivitu produkce protilátek ve zdravých B buňkách, přistává hned vedle CCND1, genu, který pomáhá dělí buňky. Enhancer zachází s CCND1, jako by to byl gen kódující protilátky, zvyšuje jeho aktivitu a podporuje onemocnění.

Předchozí výzkum ukázal, že zvýšení exprese CCND1 samotné není dostatečné k nastartování tvorby lymfomu plášťových buněk. Abychom pochopili proč, vědci poprvé vytvořili translokace v buňkách v misce. Použili CRISPR k replikaci přesné zlomeniny chromozomu, která byla pozorována u pacientů.

„Postavili jsme systém pro generování translokací ve zdravých B buňkách. Protože to jsou vytvořené buňkyMůžeme provádět experimenty, které jsou technicky nebo eticky neproveditelné s tkáněmi pacientů, což z něj činí opravdu užitečný model raného onemocnění, “vysvětluje Dr. Roser Zaurin, spoluautor studie.

Experimenty odhalily, že přes padesát genů podél celého chromozomu 11 bylo mnohem aktivnější po translokaci. Translokace ovlivnila aktivitu genu na 50 milionů párů bází, což je výrazně větší prostor, než se dříve myslelo.

Jak DNA záhyby uvnitř inženýrských buněk odhalily, proč translokace ovlivňuje tolik genů najednou.

„DNA smyčky uvnitř buněk. To je to, co přináší dva segmenty DNA, které jsou daleko od sebe navzájem ve dvourozměrném prostoru blíže k sobě v trojrozměrném prostoru. Translokace táhne silný igh enhancer do předchozím smyčce, což je nejprve, že je to nejprve autorita,“ je nejprve, že je to autorizovanou, což je nejprve, že je auto, aby na něm byla nanesena, že dr. studie.

Je zajímavé, že většina genů postižených zesilovačem nebyla ticho. Enhancer IGH jednoduše vytočí svou aktivitu. Tato biologická nuance může vysvětlit, proč stejná translokace může mít různé důsledky v různých typech buněk nebo ve stádiích vývoje. Zvyšují se pouze geny, které již byly aktivní.

Zjištění by mohla vést k novým strategiím pro detekci lymfomů plášťových buněk v rané fázi. „Protože enhancer převážně přeplňovací geny, které již byly aktivní v první B buňce, která získává swap, by epigenetické profilování ohrožených buněk mohlo spatřit nebezpečné kombinace dříve, než se objeví lymfom pláště buněk,“ vysvětluje Dr. Beekman.

Autoři studie Další plán na to, jak přesně nově identifikovat Geny přispívat k zahájení a progresi lymfomu.

Pochopení a nakonec přerušení účinků chromozomální translokace by mohlo přinést širší a odolnější terapie pro lymfom plášťových buněk a další typy rakovin poháněných chromozomovým swapem.