Vědci z NYU Langone Health ve středu uvedli, že experimentální lék, který blokuje klíčový protein, může spustit určitou formu sebezničení v buňkách rakoviny plic a dramaticky zpomalit růst nádoru u myší, což bylo zjištění zveřejněné 5. listopadu v časopise Nature.
Tým uvedl, že inhibice supresorového proteinu 1 feroptózy nebo FSP1 uvolňuje ferroptózu, neapoptotický proces buněčné smrti řízený peroxidací lipidů závislou na železe, a snižuje růst nádoru až o 80 % u myších modelů plicního adenokarcinomu, nejběžnější rakoviny plic u lidí, kteří nikdy nekouřili. Studie také zjistila, že léčba inhibitorem FSP1, nazývaným icFSP1, zlepšila přežití myší s nádorem téměř na úroveň, která byla pozorována, když byl FSP1 geneticky odstraněn v nádorech.
„Tento první test léku, který blokuje potlačení feroptózy, zdůrazňuje důležitost tohoto procesu pro přežití rakovinných buněk a připravuje cestu pro novou strategii léčby,“ řekl hlavní autor Thales Papagiannakopoulos, Ph.D., docent patologie na NYU Grossman School of Medicine.
Nové klinické terapie pro pacienty s rakovinou plic
Ferroptóza je způsobena nahromaděním reaktivních forem kyslíku, které poškozují lipidy v buněčných membránách. Normální buňky a rakovinné buňky používají enzymy, jako je glutathion peroxidáza 4 (GPX4) a FSP1, aby zabránily smrtelné peroxidaci lipidů. The NYU tým zjistil, že plicní nádory in vivo silně spoléhají na FSP1 a že blokování FSP1 umožňuje oxidačnímu poškození akumulovat a zabíjet rakovinné buňky.
U myší upravených genetickým inženýrstvím se výrazně zvýšila nádorově specifická delece genu FSP1 rakovinná buňka smrti a produkoval výrazně menší nádory. Výzkumníci prokázali podobné výsledky na více preklinických modelech, včetně xenograftů lidské buněčné linie a xenograftu pocházejícího z pacienta, což naznačuje, že účinek nebyl omezen na jediné genetické pozadí nebo nádorovou linii. Vedoucí autorka Katherine Wu, MD/Ph.D. student v laboratoři Papagiannakopoulos uvedl, že práce staví FSP1 jako slibný terapeutický cíl. „Naším cílem je převést tato zjištění z laboratoře do nových klinických terapií pro pacienty s rakovinou,“ řekla.
Článek popisuje sérii komplementárních experimentů, které spojily ztrátu FSP1 se zvýšenými oxidovanými fosfolipidy v nádorech a prokázaly, že obnovení antioxidační obrany, genetickou delecí enzymu začleňujícího lipidy ACSL4, suplementací vitaminu E ve stravě nebo léčbou radikály zachycujícím antioxidantem LIP1, zachránilo růst nádoru. Tyto záchranné experimenty podporují závěr, že ferroptóza, spíše než jiné formy buněčné smrti, je základem suprese nádoru pozorované u inhibice FSP1.
Je potřeba další práce
Vyšetřovatelé také porovnávali FSP1 s GPX4, známějším regulátorem ferroptózy. GPX4 je nezbytný v mnoha normálních tkáních a ztráta zárodečného Gpx4 není slučitelná se životem, poznamenali autoři, což vyvolává obavy o bezpečnost u terapií cílených na GPX4. Naproti tomu Fsp1 knockout myši jsou životaschopné a studie ukázala, že zvýšená exprese FSP1 u lidských plicních adenokarcinomů korelovala s pokročilejším onemocněním a horším přežitím, díky čemuž je FSP1 potenciálně selektivnějším a bezpečnějším cílem.
K testování lékového přístupu použil tým icFSP1, nedávno vyvinutý inhibitor se stabilitou in vivo. V hybridním modelu exprimujícím lidský FSP1 v myších nádorech léčba icFSP1 snížila růst nádoru a prodloužila celkové přežití. Současné podávání LIP1, který blokuje peroxidaci lipidů, zrušilo protinádorový přínos icFSP1, což podporuje myšlenku, že lék působí indukcí ferroptózy v nádorové buňky.
Autoři varovali, že většina údajů je preklinických a že je zapotřebí další práce k optimalizaci inhibitorů FSP1 a vyhodnocení bezpečnosti. NYU Redaktoři Langone poznamenali, že studii editovala Sadie Harley a recenzoval Robert Egan. Rakovina plic je celosvětově hlavní příčinou úmrtí na rakovinu a adenokarcinom plic tvoří zhruba 40 % případů u nekuřáků, uvedli vědci. Autoři studie navrhli, že budoucí výzkum se bude snažit zdokonalit inhibitory FSP1 a otestovat, zda by indukce ferroptózy mohla být účinná proti jiným solidním nádorům, včetně rakoviny slinivky břišní.
