Astrocytový protein RTP801 může přispět k kognitivnímu poklesu Alzheimerovy choroby

Výzkumný tým na University of Barcelona’s Institute of Neurosciences (Ubneuro) objevil nové molekulární mechanismy související s kognitivním poklesem spojeným s Alzheimerovou chorobou, nejběžnější demencí. Tato studie, prováděná na zvířecích modelech s touto chorobou, poprvé popisuje rozhodující roli proteinu RTP801 v buňkách známých jako astrocyty během progrese tohoto neurodegenerativního onemocnění.

Papír, Publikováno v Alzheimerova a demenceotevírá nový scénář pro popis nových terapeutických cílů v boji proti nemoci.

The study was carried out by researcher Almudena Chicote and members of the team led by Professor Cristina Malagelada, from the UB’s Faculty of Medicine and Health Sciences and UBneuro, in collaboration with experts from the UB’s Production and Validation Center of Advanced Therapies (Creatio), the August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS) and the Biomedical Research Networking Center on Neurodegenerative Nemoci (odřečené).

Protein, astrocyty a neurodegenerace RTP801

U Alzheimerovy choroby, která stále nemá léčbu, dochází k akumulaci β-amyloidních plaků mimo neurony a hyperfosforylovaných proteinových pupenů tau uvnitř neuronů. Protein RTP801, kódovaný genem DDIT4 v Hippocampální neuronyse podílí na procesu neuroinflamace, neurotoxicity a progrese onemocnění, jak je týmem podrobně popsáno v a předchozí článek.

Jako u jiných nemocí, která mění funkci mozku a způsobují Smrt buněkTato patologie zahrnuje komplexní interakci mezi různými typy buněk v centrálním nervovém systému.

Nyní nová studie popisuje poprvé kritickou roli proteinu RTP801 v astrocytech, specifické mozkové buňky podílející se na neuroinflamaci, synaptickou regulaci a homeostázu mozku.

„Astrocyty, dříve považované za pasivní podpůrné buňky, působí jako aktivní regulátory neurodegenerativních procesů, včetně udržování excitační inhibiční rovnováhy a neuroimunitních odpovědí. RTP801 je protein stresové reakce zapojený do neuronální dysfunkce a ubbendivovaný a liomedimin.

Pomocí technik genové terapie tým prozkoumal účinky exprese proteinu RTP801 v dorzálních hippocampálních astrocytech ve zvířecích modelech onemocnění. Studie analyzovala dopad umlčení genu na prostorovou paměť, interneurony pozitivní na parvalbumin (PV+) a funkční mozkové připojení, které jsou propojeny prostřednictvím funkce inhibičních nervových obvodů.

„U Alzheimerovy choroby vede dysfunkce těchto obvodů k kognitivnímu poškození, emoční dysregulaci a narušení aktivity mozkové sítě, což jsou klíčovými aspekty Progrese onemocnění. Kromě toho jsme také zkoumali jeho vliv na neuroinflamační markery, konkrétně astrogliózu, mikrogliózu a aktivaci zánětlivých, “vysvětluje první autor článku Chicote z Ubneuro a Ciberned.

Podle studie, kdy jsou hladiny RTP801 sníženy v astrocytech ve zvířecím modelu Alzheimerovy choroby, snižuje se také hyperconnettivita těchto mozkových sítí. Normalizace exprese RTP801 by proto pomohla obnovit připojení mozkových sítí podobné jako u zdravých jedinců.

Metabolické a nervové změny

Tým také zjistil, že úrovně GABA – neurotransmiter nezbytný pro inhibici excitability mozku – jsou u zvířecích modelů Alzheimerovy choroby sníženy. Tato podmínka však může být částečně obrácena, když RTP801 exprese proteinu V astrocytech je umlčen. Tyto metabolické změny byly spojeny se ztrátou specifického typu GABA syntetizujících PV+ interneurony v hippocampu.

„Proto může umlčení proteinu RTP801 pomoci zvrátit některé poškození PV+ Interneuronů v hippocampu, a to by mohlo pomoci obnovit odpovídající produkci a zlepšit přiměřenou produkci GABA a zlepšit funkce mozku„Poznámky Whip.

Studie také naznačuje, že konektivita aberantní mozkové sítě – hyperconnectivity nebo zvýšená aktivita mozkové sítě – v některých modelech, by mohla být vysvětlena toxicitou proteinu RTP801 v PV+ neuronech v hippocampu, což jsou klíčovými výrobci GABA. „Snížení RTP801 částečně obnovilo tyto neurony a zlepšilo hladiny GABA,“ říká vědec.

Tým plánuje rozšířit linie výzkumu, aby posílil nálezy in vitro a ověření použití umlčení proteinů RTP801 v budoucích terapeutických strategiích k řešení Alzheimerovy choroby.