Identifikace nových rizikových genů pro schizofrenii

Schizofrenie, psychiatrická porucha, která ovlivňuje to, jak se člověk cítí, myslí a chová, postihuje zhruba 1 % populace (přibližně 3,5 milionu lidí v USA) a je hlavní příčinou invalidity a úmrtí. Má silnou genetickou složku s odhadovanou dědičností asi 80 %. Dědičnost měří, jak blízko rozdíly v genech lidí odpovídají za rozdíly v jejich projevených vlastnostech.

Klíčem k aktivaci je identifikace genů spojených s rizikem vývoj léků pro schizofrenie. Genetický výzkum se dosud zaměřoval na geny, které mají největší vliv na riziko člověka.

Ačkoli však více než 200 lokusů – specifických míst na chromozomu – bylo spojeno s rizikem schizofrenie pomocí genetický výzkum nástroj nazvaný GWAS, vědci odhadují, že se na tomto stavu podílí více než 1000 genů, což naznačuje, že mnoho genů souvisejících s rizikem zůstává neodhaleno.

V a papír zveřejněno v Pokročilá vědalaboratoř Bingshan Li, profesora molekulární fyziologie a biofyziky, změnila parametry, jak identifikovat rizikový gen z lokusů GWAS, a hledala „slabší“ signály.

Zjistili, že dysfunkce ve dvou biologické procesyv poruše hraje roli vývoj a morfologie dendritů nebo neuronových výběžků. Příspěvek se jmenuje „Analýzy GWAS a podprahových lokusů vedou k objevu vývojových a morfologických dysfunkcí dendritů, které jsou základem genetického rizika schizofrenie.“

Rui Chen, výzkumný instruktor molekulární fyziologie a biofyziky a jeden ze tří prvních autorů studie, diskutoval o výzkumu.

Chenovi spoluprvní autoři byli výzkumný instruktor molekulární fyziologie a biofyziky Quan Wang a výzkumník z Emory University Benjamin Siciliano z laboratoře spolupracovníka Zhexinga Wena.

Jaký problém/problém řeší váš výzkum?

I když velké genetické studie ukazují, že schizofrenie je silně ovlivněna DNA, obvyklé analýzy postrádají mnoho slabších – ale smysluplných – signálů a jasně neukazují na to, co se děje v mozku špatně.

Naše studie se dívá nad rámec standardního limitu, aby zahrnovala tyto genetické stopy „takřka-minutí“ a nachází společnou nit: problémy s růstem neuronů a tvarováním jejich dendritů, „větví“, které jsou nezbytné pro komunikaci v mozku.

U neuronů pocházejících z pluripotentních kmenových buněk jsme potvrdili, že zvýšení hladiny exprese dvou implikovaných genů narušuje růst neuronového dendritu. To ukazuje na hmatatelnou biologickou cestu – a potenciální cíl léčby – spojující genetické riziko s patogenezí schizofrenie.

V čem byl váš přístup k výzkumu výjimečný?

Většina genetických studií schizofrenie se zaměřuje pouze na nejsilnější signály. Vydali jsme se jinou cestou, když jsme se také podívali na mnoho genetických signálů, které téměř, ale nedosahují obvyklé hranice pro objev.

Vyvinutím důsledného způsobu integrace těchto podprahových signálů s těmi tradičními jsme odhalili skryté vzorce, které by jinak zůstaly neviditelné.

Tento rozšířený přístup nás přivedl k nové biologické dráze – té, která řídí, jak mozkové neurony rostou a rozvětvují jejich spojení –, která se dříve nepovažovala za relevantní. Tyto nálezy jsme potvrdili přímo v lidských neuronech odvozených od iPSC, čímž jsme spojili genetiku schizofrenie s morfologickými změnami neuronů ve vyvíjejícím se mozku.

Tato práce byla možná díky Vanderbiltovým jedinečným přednostem v genetice a neurovědě. Náš tým spojil odborné znalosti z Vanderbiltova genetického institutu a Oddělení molekulární fyziologie a biofyziky, které se obě specializují na vývoj výkonných statistických a výpočetních nástrojů pro pochopení složitých genetických dat.

Vanderbilt také podporuje silnou spolupráci napříč psychiatrií, molekulární biologií a bioinformatikou, což nám umožnilo překlenout rozsáhlou analýzu dat s experimentální validací. Toto mezioborové prostředí spolu s přístupem k předním odborníkům a zdrojům učinilo z Vanderbilta ideální místo pro posunutí hranic výzkumu genetiky schizofrenie.

Jaké byly vaše tři nejlepší nálezy?

1. Na skrytých genetických vodítkách záleží: Když jsme se podívali za hranice pouze těch nejsilnějších genetických signálů, zjistili jsme, že mnoho genetických změn „téměř minout“ nese důležité informace o genetickém riziku schizofrenie.
2. Morfogeneze dendritů neuronů je klíčem ke schizofrenii: Skryté genetické signály, které jsme identifikovali, nás ukázaly na cestu, která řídí mozkové buňky rostou a rozvětvují jejich spojení (dendrity), což ukazuje, že narušená neuronová dendritická morfogeneze v mozku může být klíčovým faktorem schizofrenie.
3. Modelování iPSC potvrzuje abnormální dendritickou morfogenezi: Při testování dvou téměř chybějících genů (DCC a CUL7) v neuronech pocházejících z pluripotentních kmenových buněk jsme viděli, že zvýšení jejich exprese způsobilo, že neurony rostou kratší a méně větví, což přímo spojuje genetické riziko se skutečnými změnami ve struktuře mozku.

Čeho se podle vás s výsledky výzkumu v krátké době dosáhne?

Doufáme, že v krátkodobém horizontu naše výsledky pomohou výzkumníkům a lékařům vidět schizofrenii v novém světle – nejen jako „chemickou nerovnováhu“, ale také jako poruchu toho, jak se mozkové buňky propojují a komunikují.

Zdůrazněním dendritického vývoje jako nové cesty zapojené do schizofrenie dávají naše zjištění vědcům konkrétní soubor genů a biologických procesů, které mohou dále zkoumat. To by mohlo vést k následným studiím, inspirovat nové experimentální modely a podnítit rané snahy o identifikaci cílů léků zaměřených na ochranu nebo obnovu zdravých spojení mozkových buněk.

Jaké jsou vaše nejvyšší translační/klinické aspirace, které by mohly vycházet z tohoto výzkumu?

Naší nejvyšší snahou je, aby tato práce otevřela dveře novým způsobům léčby, které přesahují kontrolu symptomů a řeší kořenovou biologii schizofrenie.

Doufáme, že určením specifických genů a cest, které narušují způsob, jakým mozkové buňky tvoří své větve a spojení, povedeme vývoj terapií, které mohou tyto procesy chránit nebo obnovit. Z dlouhodobého hlediska by to mohlo znamenat:

• Nové cíle zaměřené na zlepšení konektivity mozkových buněk spíše než pouze na regulaci mozkových chemikálií,
• Precizní psychiatrické přístupy, kde genetické informace pomáhají pacientům přiřadit nejúčinnější léčebné strategie a/nebo
• Preventivní strategie, které mohou jednoho dne snížit riziko nebo oddálit nástup u lidí se silnou genetickou predispozicí.

Kdo nebo co ovlivnilo váš výzkum?

Tento projekt vznikl díky jedinečné směsi lidí a zdrojů kolem nás. Naši kolegové z Vanderbiltu a partnerských institucí přinesli různé druhy odborných znalostí – statistickou genetiku, psychiatrii, molekulární biologii a neurovědu o kmenových buňkách – které jsme potřebovali propojit objevy velkých dat s laboratorní validací.

Jsme zvláště vděční Zhexingu Wenovi za vedení lidských experimentů iPSC a našim kolegům Xue Zhong a Nancy Cox z Vanderbilt Genetics Institute za jejich kritické příspěvky.

Jaké maličkosti na cestě pomohly?

V zákulisí to byly maličkosti, které udělaly velký rozdíl. Nemohli bychom to udělat bez úzké týmové spolupráce mezi laboratořemi, nekonečných brainstormingů a naší vytrvalosti v průběhu let.

Kam vás tento výzkum zavede dál?

Budeme používat nové a větší genetické datové sady k odhalení dalších genů a cest rizikových pro schizofrenii, které dosud nebyly detekovány. Kromě toho plánujeme proniknout hlouběji do toho, jak geny rizikové pro schizofrenii ovlivňují změny spojení mozkových buněk v průběhu vývoje mozku.

Doufáme, že sledováním těchto cest identifikujeme nové geny a jejich implikované nervové buňky, které vedou k abnormálnímu vývoji mozku. Poznatky by mohly být použity buď k předpovědi onemocnění v časnějších stádiích, nebo k zásahu do léčby, která mění průběh nemoci.