Duální studie odhalují časné úspěchy pro strategie mRNA HIV vakcíny

Úsilí o vakcíny proti HIV bylo zpomaleno obtížemi získat neutralizační protilátky k cílení na správná umístění různých variant HIV. Neutralizující protilátky jsou proteiny produkované imunitním systémem, které se vážou a blokují aktivitu virů, bakterií nebo jiných patogenů.

Většina současných přístupů se spoléhá na rozpustné proteinové obálky HIV-1 obálky glykoproteinu (ENV), struktury nalezené na virovém povrchu, které jsou nezbytné pro připojení a vstupu do hostitelských buněk. Toto úsilí se zaměřilo na vytváření stabilních, nativních envních trimerů, které úzce napodobují funkční hrot viru a fungují jako tréninkový cíl pro neutralizaci protilátky což by pak bylo možné zacílit na konzervované regiony sdílené napříč širokou škálou variant HIV.

Řada molekulárně složitých překážek zabránila těmto vakcínám pracovat podle potřeby. Zatímco nativní trimery vyvolávají protilátky, nejsou neutralizující a mají sklon k cílové části základny trimeru Env, které nezastavují připevnění a nezadávají funkce.

Byly zveřejněny dvě nové studie Vědecká translační medicínas výsledky testování z vakcín proti HIV na bázi mRNA.

Tým vedený vědci ve Scripps Research Institute navrhl vakcínu proti HIV kódované mRNA, která vyvolává imunitní reakce od neutralizačních cílů a směrem k připoutání a vstupujícím do stránek.

Ve studii, “Vakcinace s membránou vázaným na membránu HIV obálky indukuje neutralizační protilátky u zvířecích modelů„Vědci vytvořili a porovnávali mRNA-delivered verze stabilizovaného HIV Env Trimer (BG505 MD39.3) v rozpustných i membránově vázaných formách, aby posoudili jejich schopnost řídit imunitní odpovědi na požadovaná místa.

V rozpustné verzi jsou buňky instruovány k produkci trimerů HIV Env, které jsou po překladu vylučovány buňkou do extracelulárního prostoru. Tyto proteiny nejsou ukotveny k buněčná membrána a volně plavat.

Buněčné pokyny pro verzi vázanou na membránu produkují membránu zakotvené HIV env trimery, kde proteiny trimeru zůstávají fixovány na povrch buněk prostřednictvím transmembránové domény.

Výsledky trimeru HIV obálky vázané na membránu vyvolaly neutralizující odpovědi protilátek jak u králíků, tak u primátů (Rhesus Macaques), čímž překonal rozpustnou verzi stejného antigenu.

Testy T buněk odhalily robustní CD4⁺ Reakce T buněk napříč oběma skupinami mRNA. CD8⁺ Reakce T buněk byly detekovány u většiny zvířat dostávajících imunizace mRNNA vázané na membránu s několika až žádnými v rozpustné verzi a vazby B buněk mimo cíl byly méně časté. Vzorky kostní dřeně pořízené téměř rok po imunizaci vykazovaly přetrvávající plazmatické buňky specifické pro Env.

Studie vedená rakovinou Fred Hutchinson Cancer Center poskytuje první důkaz, že vakcíny proti HIV na bázi mRNA mohou vyvolat neutralizační protilátky. Výsledky ukázaly, že u většiny příjemců spustily neutralizační protilátkové odpovědi s kódovaným membránou zakotvenou membránou ukotvenou membránou.

V lidském pokusu, “Vakcinace s membránami zakotveným HIV obálky zakotveným mRNA vyvolala neutralizační protilátky úrovně 2 v klinické studii fáze 1„Vědci navrhli tři konstrukty vakcíny kódující stabilizované trimery HIV Env v rozpustných nebo membránově vázaných formách. Třetí verze zahrnovala mutaci vázající CD4, aby se snížila nežádoucí konformační změny.

Zde 108 HIV negativních dospělých ve věku 18 až 55 let na 10 amerických místech obdrželo tři dávky jednoho ze šesti režimů. Tři imunizace s membránou zakotvenými trimery vyvolaly neutralizační protilátky u 80% příjemců. Po druhé dávce se objevily neutralizující reakce a po třetí se zvýšily.

Titéry protilátek v séru zůstaly detekovatelné šest měsíců po konečném očkování. V této skupině byly vyšší vazby protilátkové odpovědi na nebase epitopy, přičemž větší frekvence paměťových B buněk se vázala na neutralizační části envního trimeru odpovědného za připojené a vstup do funkcí.

Byl označen bezpečnostní signál, protože 6,5% účastníků se vyvinulo mírnou až střední chronickou kopřivkou. Byly zapojeny všechny verze vakcíny. Většina symptomů vyřešila nebo se zlepšila u perorálních antihistaminik, ačkoli dva účastníci měli průběžné příznaky po 32 měsících. Jedna vážná nepříznivá událost související s kopkou vyžadovalo krátkodobou hospitalizaci.

Autoři došli k závěru, že mRNA vakcíny kódující membránu zakotvené HIV trimery účinně vyvolaly autologní úroveň 2 (rezistentní forma HIV) neutralizující protilátky, odolné reakce na paměťové B a CD4⁺ Aktivita T buněk.

Zatímco dosud vyvolané protilátky zůstávají do značné míry specifické napětí, nálezy z duálních publikací představují hlavní iterativní kroky vpřed ve vývoji vakcíny proti HIV pomocí technologie mRNA. Dosažení skutečné šířky pokrytí HIV bude vyžadovat další výzkum směrem k široce neutralizační účinnosti.

© 2025 Science X Network