Klinická studie fáze 1 ukázala, že protilátka vyvinutá ve Stanfordské medicíně může pacienty připravit na transplantaci kmenových buněk a zabránit toxickým vedlejším účinkům.
Klinická studie fáze 1 prokázala, že léčba protilátky vytvořená ve Stanfordské medicíně může bezpečně připravit pacienty na transplantace kmenových buněk bez nutnosti chemoterapie nebo záření busulfanů, které jsou vysoce toxické.
Studie se zaměřila na děti s anémií Fanconi, což je vzácná genetická porucha, která činí konvenční transplantaci kmenových buněk zvláště nebezpečnými. Ačkoli studie testovala tento nový protokol u pacientů s Fanconi, vědci se domnívají, že by to mohlo také prospět lidem s jinými genetickými stavy, které vyžadují transplantaci.
„Byli jsme schopni léčit tyto opravdu křehké pacienty s novým inovativním režimem, který nám umožnil snížit toxicitu transplantačního protokolu kmenových buněk,“ uvedl spoluvy.seniorský autor Agnieszka Czechowicz, MD, PhD, docent pediatrie. „Konkrétně bychom mohli eliminovat použití záření a genotoxické chemoterapie zvané Busulfan s výjimečnými výsledky.“
Publikováno online 22. července v Přírodní medicínaStudie použila přístup na bázi protilátek v kombinaci s jinými léky k provádění transplantací pro tři děti s anémií Fanconi. Každý pacient byl nyní sledován dva roky a vede se dobře.
„Pokud včas nedostanou transplantaci, těla pacientů s anemií Fanconi nakonec nevytvářejí krev, takže umírají na krvácení nebo infekce,“ vysvětlil spolupravěcí autor Rajni Agarwal, MD, profesor transplantace pediatrických kmenových buněk. „Důvod, proč jsem z této studie tak nadšený, je to, že se jedná o nový přístup k pomoci těmto pacientům, kteří jsou velmi zranitelní.“
Normálně, předtím, než může dojít k transplantaci, musí být nemocná kostní dřeň vyčištěna, obvykle chemoterapií nebo zářením. V této studii však pacienti místo toho dostávali protilátky zaměřené na CD117, protein nalezený na kmenových buňkách vytvářejících krve. Protilátka, známá jako Briquilimab, úspěšně eliminovala kmenové buňky pacientů, aniž by způsobily toxické vedlejší účinky spojené s tradičními kondicionačními léčbami.
Mezi další autory studie patřili spoluvěřídní autor Alice Bivesa, MD, PhD, profesor nákladního automobilu I. Lokey a spolupracovník Matthew Porteus, PhD, PhD, profesor SUTARDJA Chuk v definitivní a léčebné medicíně.
Desetiletí výzkumu vede k bezpečnějšímu transplantaci
Vědci z medicíny Stanford stavěli na desetiletích objevů, aby navrhli bezpečnější a široce přístupnější metodu pro transplantaci kmenových buněk.
Czechowicz začal studovat kmenové buňky vytvářející krve v roce 2004, jako vysokoškolák v laboratoři Irvingu Weissmana, MD, Virginie a DK Ludwig profesor v klinickém výzkumu v výzkumu rakoviny a tehdejšího ředitele Stanfordova institutu pro biologii kmenových buněk a regenerativní medicíny. Jejich raná práce zkoumala CD117, protein, který řídí růst a vývoj kmenových buněk. Ukázali, že protilátka zaměřující se na CD117 by mohla blokovat růst těchto buněk a eliminovat je u myší, aniž by zvířata vystavila nebezpečí chemoterapie nebo záření. Ve spolupráci s dalšími vědci ze Stanfordu později identifikovali verzi klinické protilátky, která se nyní používá v současné studii.
Zkouška se také zabývala druhou bariérou pro transplantaci. V minulosti zhruba 35% až 40% pacientů, kteří vyžadovali transplantaci kmenových buněk, nebyli schopni jeden obdržet, protože jim chyběl plně odpovídající dárce. Aby to bylo překonat, vědci změnili darovanou kostní dřeň před transplantací. Obohali ji kmenovými buňkami CD34+ krev a odstranili alfa/beta T-buňky, typ imunitní buňky, která může spustit onemocnění štěpu a hostitele-stav, ve kterém dárcovské imunitní buňky útočí na příjemce. Tento přístup, který poprvé vyvinul Bivesa a kolegy před jejím příjezdem do Stanfordu, umožňuje používat poloviční dárci, jako je rodič, což výrazně zvyšuje dárcovský fond.
„Rozšiřujeme dárce pro transplantaci kmenových buněk hlavním způsobem, takže každý pacient, který potřebuje transplantaci, může získat jeden,“ vysvětlil Rajni Agarwal, MD.
Prvním pacientem, který těžil z těchto pokroků, byl Ryder Baker, jedenáctiletý Seguin v Texasu. Ryder podstoupil transplantaci kmenových buněk v dětské nemocnici Lucile Packard Stanford na začátku roku 2022 v rámci soudního řízení. Od té doby se jeho stav dramaticky zlepšil. „Byl tak unavený, že neměl výdrž. Teď je to úplně jiné,“ řekla jeho matka Andrea Reiley a dodal, že Anémie Fanconi „ho nezpomaluje, jak to bývalo.“
Nyní v šesté třídě Ryder nasměroval svou obnovenou energii do atletiky. Má rád Pickleball a byl jmenován „Up a Coming Grayer“ ve fotbalovém týmu své školy.
Vědci doufají, že Ryder bude první z mnoha dětí, jejichž životy jsou tímto přístupem transformovány.
„Transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk se nejčastěji používají u rakoviny krve, ve kterých je kostní dřeň plná maligních buněk a pacienti nemají jiné možnosti,“ řekl Czechowicz. „Ale protože tyto transplantace zlepšujeme a bezpečnější, můžeme je rozšířit na více pacientů, včetně pacientů s mnoha různými chorobami.“
Nemoc DNA opravit
Fanconi anémie narušuje opravu DNA. Jedním z důsledků je narušený vývoj krevních buněk, včetně červených krvinek nesoucích kyslík; bílé krvinky potřebné pro imunitní funkci; a destičky, které pomáhají sraženinu krve. Pacienti mají únavu, snížený růst, časté infekce a více modřin a krvácení než obvykle. Nakonec je jejich produkce krvinek tak snížena, že mají stav ohrožující život známý jako progresivní selhání kostní dřeně, jehož příznaky se vyvíjejí u asi 80% pacientů s anémií Fanconi ve věku 12 let.
Děti s anémií Fanconi se mohou uvíznout v úlovku-22: Transplantace kmenových buněk může zabránit a léčit selhání kostní dřeně, ale protože jejich stroj na repair DNA funguje tak špatně, pacienti jsou extrémně zranitelní vůči vedlejším účinkům-včetně rakoviny-z chemoterapie nebo záření použitého k přípravě na tyto transplantaci.
„Právě teď, téměř všichni tito pacienti dostávají sekundární rakoviny v době, kdy je 40,“ řekl Czechowicz a dodal, že její tým doufá, že jejich nový přístup tyto sazby sníží. Pacienti s anémií Fanconi jsou také zranitelnější než ostatní lidé k komplikacím onemocnění štěpu a hostitele.
Všichni tři účastníci pokusu byli všichni mladší než 10, když obdrželi své transplantace. Měli různé rasové/etnické pozadí a měli různé genové mutace, které jsou základem jejich Fanconi anémie.
Každý pacient obdržel jedinou intravenózní infuzi protilátky 12 dní před tím, než byl naplánován na dostání darovaných kmenových buněk. Blíže k datu transplantace dostávali imunitní potlačující léky obvykle podávané před transplantací kmenových buněk, ale žádné záření ani chemoterapie busulfan, která je obvykle součástí léčebného režimu.
Každý pacient byl poté podán transplantaci kmenových buněk sestávající z buněk, které byly darovány rodičem, vyčerpané alfa/beta T-buňkami a obohaceny o kmenové buňky vytvářející krve. Během dvou týdnů se darované kmenové buňky rychle usadily v kostní dřeni pacientů. Nikdo nezažil odmítnutí štěpu – transplantační komplikace, ve které imunitní systém pacienta odmítá darované buňky – a do 30 dnů po transplantaci zdravé buňky z dárců téměř úplně převzaly dřeň pacientů.
Počátečním cílem vědců bylo pomoci pacientům dosáhnout 1% chimerismu dárce, což znamená, že 1% buněk kostní dřeně by pocházelo z dárce. Ale o dva roky později mají všichni tři pacienti téměř 100% svých buněk od svých dárců – mnohem lepší, než očekávali vědci.
„Byli jsme překvapeni, jak dobře to fungovalo,“ řekl Czechowicz. „Byli jsme optimističtí, že bychom se sem dostali, ale nikdy nevíte, kdy se snažíte nový režim.“
Lékařský průkopník
I s vylepšeným protokolem je transplantace kmenových buněk velkou výzvou pro děti, jako je Ryder, což vyžaduje, aby strávily více než měsíc v nemocnici a snášely krátkodobé vedlejší účinky, jako je závažné vyčerpání, nevolnost a vypadávání vlasů.
„Bylo to srdcervoucí vidět, jak prochází takovými věcmi – raději bych to prošel než moje dítě,“ řekla Reiley a dodal, že naštěstí si Ryder pamatuje jen málo zážitku. „Cítil jsem pro něj zlomení srdce a teď to nemusí.“
Od svého transplantace se Ryder stal vyšší, přibíral na váze a stal se mnohem méně náchylným k běžným zárodezům, řekla jeho máma. „Bývalo to obrovské hity, když by onemocněl vůbec, a já se o to už nemusím bát.“
Reiley konverzace se svým synem o tom, jak jeho zkušenost jako lékařského průkopníka pomáhá odborníkům lépe se starat o další děti. „Myslím, že se na to také hodně hrdí,“ řekla.
Po více než třech desetiletích podávání transplantace kmenových buněk s tradičním přístupem Agarwal uvedla, že miluje rodinám pacientů, jak mnohem lepší jsou nové možnosti.
„Když radím rodinám, jejich oči začnou svítit, jak si myslí:“ Dobře, můžeme se vyhnout záření a chemotoricitě, „řekla.
Vědci nyní provádějí studie ve fázi 2 se stejným protokolem u dalších dětí s anémií Fanconi. Rovněž plánují studie, aby testovaly, zda nový přístup bude fungovat pro jiné podmínky, včetně anémie s diamantovou černou, další genetické onemocnění, které způsobuje selhání kostní dřeně.
Většina pacientů s rakovinou může stále vyžadovat nějakou chemoterapii nebo záření, aby je zbavila maligních buněk, uvedla, že vědci, kteří poznamenali, že další tým ve Stanford Medicine testuje, zda protilátka může pomoci pacientům se staršími rakovinou, kteří nemohou tolerovat plné dávky záření nebo chemoterapie, protože kromě rakoviny jsou křehké nebo mají onemocnění.
„Tato populace je často v nevýhodě,“ řekl Agarwal. „Může nám to poskytnout způsob, jak s nimi zacházet s menší intenzitou, takže je možné získat transplantaci.“
Skupina také pracuje na přístupech nové generace, které mohou i nadále zlepšovat léčebný režim u pacientů s Fanconi anémií a dalšími těžkými chorobami.
Reference: „Transplantace kmenových buněk bez ozáření a bulvánů v anémii Fanconi pomocí protilátky Anti-CD117: studie fáze 1B“ od Rajniho Agarwal, Alice Bivera, Charmaine Soco, Janel R. Long-Boyle, Gopin Saini, Nivedita Kunte, Nivedita KUNTE, NIDEDITA KUNTE, NIDEDITA KUNTE, NIDEDITA KUNTE, NIDEDITA KUNTE, NIDEDITA KUNTE, NIDIDITA KUNTE, NIDEDITA KUNTE, NIDEDITA KOUNITA, JAN, JAN, JAN BUNER, JAN, JAN, JAN BOYLE, BOUNITA. Krampf, Rofida Nofal, Giulia Barbarito, Sushmita Sen, Maite Van Hentenryck, Emily Walck, Amelia Scheck, Rhonda J. Perriman, Alisha Bouge, Elena Istomina, Hena Naz Din, Edna F. Klinger, Jerry C. CHENG, JAAP J. BOLES J. BOLESS J. BOLESN J. BOLESS J. BOLESS J. BOLESS J. BOLESS J. BOLESS J. BOLESS J. BOLESS. Shizuru, Wendy W. Pang, Kenneth Weinberg, Robertson Parkman, Maria Grazia Roncarolo, Matthew Porteus a Agnieszka Czechowicz, 22. července 2025,, 22. července 2025, Přírodní medicína.
Dva: 10.1038/S41591-025-03817-1
Financování studie pocházelo z anonymní filantropické podpory a Kalifornského institutu regenerativní medicíny. Protilátka, Briquilimab, byla dodána společností Jasper Therapeutics Inc. Foundation Foundation Foundation Foundation a Stanford Clinical Stuil také poskytoval podporu klinického hodnocení a pomáhal při provádění studie.
Nikdy nezmeškáte průlom: Připojte se k zpravodaji Scitechdaily.
