Chemici z Yale syntetizovali komplexní molekulu potenciálně bojující proti rakovině, která se nachází v mořských houbách objevených u pobřeží Jižní Koreje.
Práce, popsaná v časopise Science, připravuje půdu pro identifikaci aktivního biologického mechanismu gukuleninu A, složité, velmi známé molekuly – poprvé izolované z mořské houby. Phorbas gukhulensis v roce 2010 – to může mít uplatnění v chemoterapii.
Tato molekula je velmi složitá a její syntetická verze je nejsložitější strukturou, kterou moje laboratoř dosud vytvořila.“
Seth Herzon, Milton Harris ’29 Ph.D. Profesor chemie na Filozofické a přírodovědecké fakultě Yale a hlavní autor nové studie
Herzon je členem Yale Cancer Center a zastává společné schůzky na odděleních farmakologie a terapie radiologie na Yale School of Medicine.
Několik gukuleninů prokázalo protirakovinné vlastnosti. Potenciální účinnost Gukuleninu A byla zdůrazněna na zvířecím modelu rakoviny vaječníků z roku 2019. Přesto za posledních 14 let nebyla žádná výzkumná skupina schopna syntetizovat gukulenin A v laboratoři.
Strukturu molekuly je velmi obtížné znovu vytvořit v laboratoři, řekl Herzon. Je to naplněno výzvami, které musí výzkumník překonat: dva aromatické „troplonové“ kruhy (reaktivní, sedmičlenné kruhy s jednoduchými a dvojnými vazbami, které se střídají), devět stereogenních center (atomy uhlíku se čtyřmi různými substituenty navázanými na něj) a několik nestabilních a reaktivních funkčních skupin, které by mohly okamžitě zastavit syntézu.
K překonání těchto problémů Herzonova skupina vymyslela syntetickou cestu k vytvoření gukuleninu A ve 24 krocích. Po cestě musel tým vyvinout tři nové metody syntézy tropolonů a navrhnout dvouuhlíkové „linchpinové“ činidlo (molekula se dvěma reaktivními místy), aby se sjednotily dva tropolonové kruhy.
„Tyto metody nejen udržely naši syntézu krátkou, ale také ji učinily modulární,“ řekl vedoucí výzkumník Vaani Gupta, student čtvrtého ročníku Yaleovy Graduate School of Arts and Sciences a člen Herzonovy laboratoře. „Byli jsme schopni využít tuto modularitu pro přístup k několika derivátům gukuleninu A.“
Vědci syntetizovali 15 derivátů gukuleninu a vyhodnotili jejich protirakovinné vlastnosti. Každý derivát byl navržen tak, aby zkoumal vztah mezi specifickým aspektem struktury molekuly a protirakovinnou aktivitou.
Pomocí této metody tým zjistil, že určité zbytky v gukuleninu A jsou nezbytné k dosažení silných protirakovinných účinků, zatímco jiné substruktury jsou nepostradatelné. Tyto informace pomohly vědcům navrhnout jednodušší strukturu, která si zachovala terapeutickou sílu molekuly.
„Tato práce nám umožní identifikovat biologický mechanismus, který je základem protirakovinné aktivity gukuleninu A, a vyhodnotit zjednodušené syntetické analogy v preklinických studiích, abychom vyhodnotili jejich potenciál jako nových chemoterapií,“ řekl Herzon.
Gupta a Zechun Wang, Ph.D. studenti na Graduate School of Arts and Sciences, jsou hlavními autory studie. Současnými a bývalými spoluautory Yale jsou Joshua Combs, Timothy Wright, Lei Chen, Boxu Lin, Ryan Holmes, Bo Qin, Joonseok Oh a Jason Crawford.
Financování výzkumu pocházelo z National Institutes of Health.
Zdroj:
Odkaz na deník:
Gupta, V., a kol. (2025). Třísložková sestava a vztahy mezi strukturou a funkcí (–)-gukuleninu A. Věda. doi: 10.1126/science.aea9310. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea9310
