Vědci z Dětské výzkumné nemocnice St. Jude identifikovali slibný kombinovaný přístup k léčbě vzácné, ale katastrofické dětské rakoviny mozku nazývané atypický teratoidní rhabdoidní nádor (ATRT). Reaktivace a udržování p53, proteinu odpovědného za supresi nádoru, pomocí léků idasantulin a selinexor, v daném pořadí, byla dobře tolerována, snížila se nádorová zátěž a zvýšila se doba přežití v laboratorním modelu. Dále výzkumníci identifikovali cestu, kterou si buňky mohou vyvinout rezistenci vůči kombinaci, a nastínili strategie, jak tento jev vyrovnat. Zjištění byla zveřejněna v Neuroonkologie Pediatrie.
Méně než 100 dětí v USA je ročně diagnostikováno s ATRT. Tyto nádory mají špatné výsledky a je zoufale potřeba nové léčby. Bylo prokázáno zvýšení hladin p53 pomocí idasantulinu účinnost proti extra-CNS (mimo centrální nervový systém) rhabdoidní nádory, které se vyskytují v měkkých tkáních, nazývané maligní rhabdoidní nádory (MRT). To je však u ATRT zmateno kvůli další složitosti potřeby dostat tyto léčby přes hematoencefalickou bariéru. Kromě toho bylo prokázáno, že léky jako idasanutlin vyvolávají rezistenci v nádorech, jsou-li použity jako samostatné látky.
Shrnutí problému, spoluodpovídající autorka Martine Rousselová, PhD, St. Jude Department of Tumor Cell Biology, jednoduše uvedla: „Žádná z dosud vyzkoušených léčebných metod nefungovala.“
Kombinovaná terapie zvyšuje smrt nádorových buněk
Vědci zjistili, že kombinovaná terapie významně prodloužila přežití u myších modelů ATRT a MRT. „Idasantulin blokuje MDM2, protein zodpovědný za přeměnu p53, a pokud zabráníte přeměně p53, zvýšíte dráhu p53,“ vysvětlil Roussel. „Selinexor blokuje XPO1, kyvadlový protein, který exportuje p53 z jádra. Takže pokud se hladiny p53 zvýší dvěma různými cestami, předpokládali jsme mnohem větší účinek na smrt nádorových buněk.“
„Naše práce zejména potvrdila, že obě léčiva dosahují dostatečné koncentrace v mozku k vyvolání silné reakce dráhy p53,“ dodal spolukorespondent Anang Shelat, PhD, St. Jude Department of Chemical Biology & Therapeutics.
Dále výzkumníci identifikovali buňky, kde by se po dlouhodobé expozici mohla získat léková rezistence proti kombinované terapii. Zjistili, že rezistence je zprostředkována rodinou proteinů BCL-2, která pomáhá regulovat buněčnou smrt a lze ji terapeuticky zmírnit.
Zjištění poskytují silný důvod pro pokračování výzkumu tohoto léčebného přístupu u rhabdoidních nádorů, zejména ATRT. „ATRT je neléčitelná nemoc u velmi malých dětí, takže doufáme, že bude zájem o tuto kombinovanou terapii,“ řekl Roussel. „Data, která jsme viděli na podporu toho, jsou velmi přesvědčivá.“
Shelat poznamenal, že „ve srovnání s dospělými jsou mutace v p53 u dětí mnohem méně časté a kombinační strategie, jako je ta naše, mohou mít širokou použitelnost k léčbě dětí s rakovinou“.
