Mitochondriální dysfunkce v bariéru krve-chlupa může přispět k neuropsychiatrickému onemocnění u 22QDS

V nové studii vedené University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine (Penn Vet) a dětskou nemocnicí ve Philadelphii (CHOP) vědci zjistili, že mitochondriální dysfunkce v hematoence-chvění bariéru (BBB) může vést k neuropsychiatrickému onemocnění u některých pacientů s 22QD. Vědci také prokázali, že třída léčiv cholesterolu schválených FDA by mohla být potenciálně přepracována k léčbě této dysfunkce. Tato povzbudivá zjištění byla dnes zveřejněna v časopise Vědecká translační medicína.

BBB je specializovaný vaskulární systém, který odděluje mozek od zbytku těla. Udržování BBB je zásadní pro optimální funkci mozku a poruchy BBB byly spojeny s více neurologickými poruchami, od autismu a schizofrenie po neurodegenerativní stavy včetně roztroušené sklerózy a Alzheimerovy choroby.

Jedním z pozoruhodných rysů BBB je zvýšený mitochondriální obsah ve srovnání s periferními endoteliálními buňkami, které tvoří vnitřní obložení krevních cév. Zatímco mitochondriální dysfunkce byla spojena s neurodevelopmentálními a neurodegenerativními poruchami, o své roli v BBB je málo známo. Abychom to prozkoumali podrobněji, vědci se rozhodli zaměřit se na 22QD, známý také jako Digeorge Syndrom. Tento genetický stav, zahrnující šest mitochondriálních genů, zvyšuje riziko neurodevelopmentálních a neurodegenerativních onemocnění. Pacienti mají 25násobné zvýšené riziko vzniku psychózy a jeden ze čtyř jedinců s tímto syndromem se rozvine schizofrenie.

Chop má největší kliniku na světě, která se věnuje péči o děti, adolescenty a některé dospělé s 22QD a specializovaný tým vědců v Penn a Chop studuje stav jako okno do hlubších tajemství neurodevelopmentálních chorob.

Dříve jsme zjistili, že BBB je ohrožena ve 22QD, což naznačuje, že může být ovlivněn přeslech mezi mozkem a periferií. S ohledem na tato zjištění jsme se zabývali hypotézou, že mitochondriální deficity přispívají k dysfunkci BBB ve 22QD. “

Jorge Ivan Alvarez, PhD, autor co-senior studie, docent patobiologie v Penn Vet

„Tato studie skutečně demonstruje sílu spolupráce,“ řekl autor studie spolupráce Stewart A. Anderson, předseda pro výzkum na katedře dítěte a dospívajícího Psychiatrie a behaviorální vědy ve společnosti Chop a Associate Director of Chop/Penn Lifespan Brain Institute. „Kombinací naší příslušné odbornosti v oblasti mitochondriální funkce a BBB jsme provedli důležitý objev, který může podstatně pomoci jednotlivcům s 22QD.“

Vědci skutečně zjistili poškození, což naznačuje „netěsnou“ BBB, za použití kombinace lidských indukovaných pluripotentních mozkových mikrovaskulárních endoteliálních buněk odvozených od lidských pluripotentních kmenových buněk od pacientů s 22QD a v BBB endoteliálních buňkách z předklinického modelu 22QD.

Snad nejzajímavější vědci zjistili, že léčba léčivem bezafibrát, léčiva cholesterolu, který je také aktivátorem generování a obratu mitochondriálních, může zvýšit funkci BBB jak v systému kmenových buněk, tak v předklinickém modelu 22QD. Léčba v předklinickém modelu také opravila jejich deficit v sociální paměti, abnormalitu spojenou s dysfunkcí BBB a schizofrenií. Tato zjištění naznačují, že tato třída léčiv by mohla být potenciálně přeměněna, pokud budou zjištění potvrzena v klinických studiích. Zatímco 22QDS bylo zaměřeno na tuto studii, Drs. Anderson a Alvarez a jejich týmy se domnívají, že zjištění mohou mít důsledky pro cílovatelnou roli mitochondriální dysfunkce v BBB v jiných neuropsychiatrických podmínkách, včetně rozvoje psychózy mimo kontext 22QD.

Tato studie byla podporována Uytengsu-Hamilton 22Q11 neuropsychiatrický výzkumný program Institutu pro výzkum zdraví matek a dětí (MCHRI) na Stanfordské univerzitě UH22QEXTFY22-03; Grant National Institutes of Health (NIH) Institutu translační medicíny a terapeutiky (ITMAT) a transdisciplinárním oceněním v translační medicíně a terapeutice (TAPITMAT) University of Pennsylvania NCATS 5UL1TR001878-04; NIH granty R01MH134797-01, R01MH134893-01, R01MH110185-03, R01MH066912 a R37NS048471; Grant iniciativy mozku mozku NIH – National Institute of Mental Health Grant F32MH125600; rodina Penrose; lékařský institut Howard Hughes; Blavatnik Family Foundation Graduate Fellowship; roztroušená skleróza Kanada – ENDMS Postdoctoral Fellowship; a nadace výzkumu mozku a chování.