Pochopení toho, jak cerebrální malárie prolomí hematoencefalickou bariéru

Vědci vytvořili 3D lidskou hematoencefalickou bariéru v laboratoři a objevili klíčovou roli mozkových pericytů při onemocnění mozkovou malárií

Mozková malárie je smrtelnou komplikací infekce Plasmodium falciparum. Navzdory špičkovému výzkumu, účinným lékům proti malárii a příslibu vakcíny si stále každý rok vyžádá přes půl milionu životů. Mnoho přeživších cerebrální malárie trpí dlouhodobým postižením, jako je epilepsie, poruchy řeči nebo potíže s pohybem.

V nové studii zveřejněno v Molekulární medicína EMBOvýzkumníci z EMBL Barcelona upozorňují na malárií vyvolané narušení pericytů – buněk přítomných podél stěn kapilár – a přibližují nás tak o krok blíže k pochopení toho, jak mozková malárie poškozuje mozek a jak lze těmto poškozením předejít nebo je zvrátit.

Infekce mozkovou malárií způsobuje vážné poškození jemných krevních cév mozku. Ústředním hráčem v tomto poškození je signální dráha angiopoetin-Tie, která normálně pomáhá krevním cévám zůstat stabilní, těsné a chráněné.

Normální fungování této dráhy závisí na sekreci molekuly zvané angiopoetin-1 (Ang-1) pericyty. Pacienti s cerebrální malárií často vykazují nerovnováhu v této dráze: příliš mnoho destabilizující molekuly angiopoetinu-2 a příliš málo ochranného Ang-1.

„V této studii jsme vytvořili pokročilý 3D model mikrovaskulatury lidského mozku, který reprodukuje důležité interakce in vivo mezi lidský mozek endoteliální buňky a pericyty,“ řekl Rory Long, postdoktorand ve skupině Bernabeu na EMBL Barcelona a první autor práce.

„Ukazujeme, že narušení klíčové role pericytů při ochraně a obnově krevní cévy podporuje poškození hematoencefalické bariéry během cerebrální malárie.“

Tým výzkumníků postavil 3D lidskou hematoencefalickou bariéru na čipu a znovu vytvořil klíčové rysy vaskulárního (souvisejícího s krevními cévami) prostředí mozku.

Když vystavili tento model vedlejším produktům parazitů malárie, sekrece Ang-1 se zastavila, cévy se staly netěsnými a samotné pericyty vykazovaly jemné poškození. Když vědci přidali zpět Ang-1, byli schopni částečně obnovit vaskulární stabilitu, což zdůraznilo souvislost mezi sníženou sekrecí Ang-1 a rozpadem hematoencefalické bariéry.

Aby se zabývali naléhavou potřebou nové doplňkové léčby proti mozkové malárii, autoři poté zkoumali terapeutický potenciál angiopoetin-Tie dráhy pomocí AKB-9778, léku, který zvyšuje aktivitu Tie-2 a je v současné době v klinických studiích pro diabetickou retinopatii.

Zjistili, že krátká předúprava 3D modelu hematoencefalické bariéry pomocí AKB-9778 částečně zabránila infekci malárií. červených krvinek z narušení integrity vaskulatury. Tato studie tedy identifikovala AKB-9778 a v širším smyslu obnovu pericyt homeostatická funkce jako vzrušující nová cesta v léčbě cerebrální malárie.

„Náš bioinženýrský vaskulární model je fyziologicky relevantní platforma pro testování dalších terapií mozkové malárie,“ řekla Maria Bernabeu, vedoucí skupiny EMBL a hlavní autorka publikace.

„Experimentální studie na hlodavcích nejsou ideální pro terapeutické objevy, protože malárie ovlivňuje druhy odlišně. Naše zjištění dláždí cestu k identifikaci nových léčiv pro pacienty s cerebrální malárií.“