Nová studie mapuje časovou osu poškození DNA pro mnohočetné myelom

Nová studie zaměřená na mnohočetný myelom, druhá nejběžnější rakovina krve, může vést k lepším způsobům seskupení pacientů podle stavu jejich DNA a definování nových podtypů onemocnění, aby se lépe předpovídaly léčebné strategie a výsledky.

„Lepší definice biologických podtypů mnohočetného myelomu je kritická pro rozvoj strategií precizní léčby medicíny,“ uvedl autor studie C. Ola Landgren, MD, Ph.D., ředitel institutu Sylvester Myeloma v Sylvester Comprehensive Cancer Center, která je součástí University of Miami Miller School of Medicine. „Cílem je optimalizovat klinické výsledky pro pacienty.“

Zjištění, Publikováno v časopise Přírodní genetikaZálohujte také předchozí odhady velmi dlouhého časového rámce pro vývoj mnohočetného myelomu. První zahájení genomických událostí může nastat již čtyři desetiletí před diagnózou, nová data odhalují.

Obří datový soubor

Studie zahrnovala několik institucí, včetně Sylvesteru, Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) a německého výzkumného centra pro rakovinu (DKFZ) v Heidelbergu v Německu.

„Každá instituce má svou vlastní jedinečnou sadu dovedností. A naše instituce je dobře obeznámena ve výpočetní biologii,“ uvedla spoluvěřídaná autorka Marcella Kaddoura, MD, Sylvesterský lékař, který úzce spolupracuje s Landgrenem.

Kaddoura se zaměřila na škádlení klíčových informací o časové ose z velkého datového souboru: 421 profilů sekvenování celého genomu získané z nádorů 382 pacientů s mnohočetným myelomem.

Každý z těchto profilů je snímek zralé nemoci. Byly získány primárně od nově diagnostikovaných pacientů, přičemž někteří pacienti se také po léčbě sekvenovali. Trik byl extrahovat historické informace z dat. Genomy obsahovaly řadu změn DNA. Které z nich přišly jako první a které další?

Aby odpověděli na tuto otázku, Kaddoura a jeho kolegové se obrátili na metodu zvanou Molecular Time Model, který se částečně vyvinul spolupravou autorem Francesco Maura, MD, lékařem MSCCC.

Model molekulárního času využívá vnitřní molekulární hodiny v genomu. DNA hromadí určitý typ poškození, nazývaný bodovou mutaci, stabilní rychlostí. Každý bodová mutace je jediná změna v AGCT kódu DNA, jako je C, které se mění v G. a zatímco některé bodové mutace mohou být nebezpečné a podporují rakovinu, téměř všechny jsou benigní.

Tyto benigní bodové mutace přicházejí jako cestovatelé, když chromozom jde nepoctiví a dělá další kopii sebe sama, v kroku k vývoji nádoru. Poté se nepoctivý chromozom začíná odchylovat a hromadit jedinečné benigní mutace.

Počet těchto jedinečných mutací poskytuje informace o načasování duplikační události. Nízký počet naznačuje, že extra chromozom je mladý. Vysoký počet naznačuje, že extra chromozom byl na chvíli kolem buňky a v průběhu let se hromadí benigní bodové mutace.

Model zahrnuje takové informace k dosažení odhadovaných časových rámců pro určité události poškození DNA. Načasování translokací, cesty kousků DNA připojené k novým chromozomům se vypočítá podobně.

„Síla tohoto druhu analýzy je, že může do klinického a časového kontextu uvést mutace s pohonem rakoviny. Jinými slovy, můžeme efektivně uvést absolutní odhad časového razítka, kdy došlo k aberaci,“ řekl autor studie Benjamin Diamond, MD, člen institutu Sylvester myeloma Institute a myelomové genomické laboratoře.

Mnohočetný myelom se obvykle vyvíjí z asymptomatického stádia (MGU), doutnajícím mnohočetným myelomem a nakonec k plně foukané nemoci. Tento postup může trvat desetiletí a odráží akumulaci poškození DNA.

Vědci se uložili na několika klíčových genomických událostech, ke kterým často dochází během tohoto postupu. Tyto události zahrnují akumulaci nejméně dvou dalších chromozomů (hyperdiploidie); translokace oblasti DNA zvané IGH do oblasti obsahující gen podporující rakovinu (kanonická translokace IGH); a duplikace dlouhé ramene chromozomu 1 (zisk CHR 1Q).

Hlavní zjištění:

• IGH translokace byla klíčovou iniciační událostí u pacientů, jejichž nádory měly také hyperdiploidii. IGH translokace vždy předcházela hyperdiploidii u těchto 10% pacientů.
• Pacienti, kteří získali zisk CHR 1Q na začátku onemocnění, se klinicky dařilo mnohem horší než pacienti, kteří ji získali později. Toto zjištění naznačuje, že načasování zisku CHR 1Q by mohlo sloužit jako prognostický indikátor pro výsledky pacienta.
• Zisk CHR 1Q také došlo v reakci na expozici melfalanu, léčivi používanému před transplantací kmenových buněk nebo kostní dřeně.
• Poškození DNA iniciuje mnoho let před zjevnou chorobou. V souladu s jinými studiemi se obvykle objevily zahájení událostí, když lidé byli ve svých 20 a 30 letech, desetiletí před diagnózou, jejich 50 a dále.

„Až donedávna si nemyslím, že by někdo opravdu ocenil, jak brzy se tyto události u některých pacientů vyskytují,“ řekl Kaddoura.

Nová studie vyvolává otázky pro budoucí výzkum, dodala. Může časová osa poškození DNA odhalit další potenciální prognostické ukazatele, kromě zisku CHR 1Q? Jak mohou události včasného poškození DNA ovlivnit následné události? Jak vznikají mutace rezistence po léčbě?

V budoucnu mohou být vědci schopni vyvinout verzi modelu molekulárního času vhodného pro kliniku. Možná by mohl být model použit k odhadu přežití pacienta nebo dokonce potenciálně vedení léčby.

„Načasování, kdy se tyto události vyskytují u mnohočetného myelomu, je síla,“ řekl Kaddoura. „Nejde jen o to, co je nádor, ale o tom, jak se to tak a kdy stalo.“