Nový cíl RNA nabízí naději na zlepšení výsledků u pacientů s chronickou ischemií končetin

Mark W. Feinberg, MD, kardiolog s Mass General Brigham Heart and Cévní institut a profesorem medicíny na Harvard Medical School, je hlavním autorem příspěvku zveřejněného v časopise Journal of Clinical Investigation, „LNCRNA s hladkým svalstvem kontroluje angiogenezi angiogeneze chronická končetina, která je ohrožující ischemií miR-143-3p/hhip signál.“

Otázka: Jakou otázku jste vyšetřovali?

Co způsobuje špatné výsledky u pacientů s pokročilým onemocněním periferní tepny, kteří se vyvíjejí komplikaci zvanou chronickou končetinu ohrožující ischemii (CLTI), která má vysoké riziko amputace končetin v důsledku omezení krevního toku na končetiny?

Po celá desetiletí se mnoho výzkumu CTLI zaměřilo na porozumění endoteliálním faktorům-přípojkám uvolněným buňkami, které lemují naše krevní cévy a jak tyto faktory vedou k růstu nových krevních cév. (Vývoj nových krevních cév ze stávajících se nazývá angiogeneze.) Myšlenka je taková, že pokud můžeme najít terapii, která pomáhá pacientům s CLTI produkovat více krevních cév, můžeme zlepšit průtok krve k ohrožené končetině a snížit riziko amputace nebo jiných zdravotních komplikací.

K dnešnímu dni růstové faktory, které tyto studie identifikovaly, selhaly v klinických studiích ke zlepšení výsledků. Naše studie ukazuje na jiný přístup. Sížovali jsme faktory ve vzorcích kosterních svalů od pacientů s CLTI, abychom identifikovali ty, které byly odlišné ve srovnání s kontrolami.

Překvapivě to nebyly růstové faktory, které se objevily jako odlišné, ale dlouhá nekódující RNA (lncRNA) zvaná Carmn-a nebyla exprimována v endoteliálních buňkách, pouze v buňkách vaskulárního hladkého svalstva.

Otázka: Jaké metody nebo přístup jste použili?

Použili jsme řadu přístupů transkriptomického profilování k identifikaci lncRNA carmn v biopsiích lidských kosterních svalů a v myších modelech končetiny ischemie.

Vyvinuli jsme knockoutovou myši lncRNA carmn, která vykazovala zhoršenou regeneraci krevního průtoku, nekrózu končetin a amputaci podobným způsobem jako pacienty CLTI, kteří mají sníženou hladinu exprese této lncRNA v biopsiích kosterního svalu.

Otázka: Co jste našli?

Zjistili jsme, že jedinečný protein zvaný HPIP, vyrobený buňkami hladkého svalstva, je řízen lncRNA Carmn. HPIP pomáhá řídit růst krevních cév, průtok krve a hojení tkání.

Když byl HIPT blokován-nebo když jiná molekula, která řídí HIP, byla zvýšená krevní céva rostla lépe a poškozená tkáň byla zahojena efektivněji. To odhaluje nový způsob, jak spolupracují buňky hladkého svalstva a buňky krevních cév, které vědci předtím nerozuměli.

Otázka: Co bylo na vaší studii překvapivé?

Překvapivě, přestože tato lncRNA nebyla exprimována v endoteliálních buňkách, které vyrábějí kapiláry, myši, které nemohou produkovat tuto lncRNA, snížily kapiláry v jejich kosterních svalech s ischemií končetin. Zdá se, že HIPT je chybějící spojení a spojuje to, co se děje v buňkách hladkého svalstva (SMC) s účinky, které vidíme v endoteliálních buňkách (ECS). Inhibice HIP nebo nadměrné exprese mikroRNA, která reguluje HIP, stačila k plné záchraně angiogeneze, perfuze tkáně končetin a opravy.

Otázka: Jaké jsou důsledky?

Práce poskytuje nové terapeutické strategie pro chronickou ischemii ohrožující končetina a poskytuje nové poznatky o přeslechu SMC-EC, které nebylo dříve v oblasti angiogeneze dříve pochopeno.

Otázka: Jaké jsou další kroky?

Snažíme se přijít na to, proč molekula Carmn Kapky, když je průtok krve blokován v končetinách. Našli jsme slibný nový cíl, který může ovládat Carmn, když jsou hladiny kyslíku nízké. To by mohlo vést k novým způsobům, jak posílit Carmn, zlepšit průtok krve a pomoci léčit tkáně-potenciálně prospěšné lidi s různými problémy se srdcem a krevními cévy, jako je onemocnění periferních tepen a CLTI.