Rozsáhlé studijní mapy první krok v agregaci Alzheimerovy proteinu

Nová rozsáhlá studie mapovala první molekulární události, které řídí tvorbu škodlivých amyloidních proteinových agregátů nalezených u Alzheimerovy choroby, směřující k novému potenciálnímu terapeutickému cíli.

Publikováno v Pokroky vědyVědci z Institutu Wellcome Sanger Institute, Centrum genomické regulace (CRG) a Institutu pro bioinženýrství Katalánska (IBEC) používali rozsáhlé genomiky a strojové učení studovat přes 140 000 verzí peptidu zvaného Ap42, který tvoří škodlivé plaky v mozku a je známý pro hraní v Alzheimerově chorobě.

Tento výzkum je významným krokem k pomoci vědcům najít nové způsoby, jak zabránit Alzheimerově chorobě, a metody použité ve studii by mohly být široce aplikovány na jiné proteinové reakce.

Více než 55 milionů lidí je postiženo globálně a odhaduje se, že 60% až 70% těchto případů je Alzheimerova choroba. Většina současných ošetření Alzheimerovy choroby tuto nemoc nezpomalují ani nezastaví, ale pomáhá řídit příznaky.

Amyloidní beta (Ap) je peptid – krátký řetězec aminokyselin. Amyloidní beta peptidy mají tendenci ke shluku a agregaci a vytvářejí protáhlé struktury známé jako amyloidní fibrily. Postupem času se tyto fibrily hromadí na plaky, které jsou patologickými znaky více než 50 neurodegenerativních onemocnění a zejména hrají kritickou ústřední roli při Alzheimerově chorobě.

Pro volně tekoucí peptidy Ap, aby se přeměnily na stabilní strukturované fibrily, vyžadují určité množství energie. Přechodný, krátkodobý stav těsně předtím, než peptidy začnou tvořit fibril, je známý jako přechodný stav– Je velmi nepravděpodobné, že by se vytvořily, a proto u většiny lidí nikdy nevytvoří fibrily.

Pochopení těchto struktur a reakcí je nezbytné pro vývoj terapií, které by mohly léčit a zabránit neurodegenerativním onemocněním. Je však velmi obtížné studovat krátkotrvající stavy přechodu s vysokou energií pomocí klasických metod. Pochopení toho, jak Ap začíná agregace, zůstává hlavní výzvou ve výzkumu Alzheimera.

Proto v této nové studii se vědci z Institutu Sanger, Centrum genomické regulace a Institut bioinženýrství Katalánska snažili pochopit, jak změna genetiky Ap ovlivňuje rychlost agregační reakce. Konkrétně se vědci podívali na Ap42 – typ Ap peptidu s 42 aminokyselinami běžně vyskytujícími se u těch s Alzheimerovou chorobou.

Vědci použili kombinaci tří technik, aby zvládli velké množství informací o Ap42 současně. Tým použil masivně paralelní syntézu DNA ke studiu, jak měnící se aminokyseliny v Ap ovlivňují množství energie potřebné k vytvoření fibrilu a geneticky upravené kvasinkové buňky pro měření této rychlosti reakce. Poté použili strojové učení, typ umělé inteligence, k analýze výsledků a generování úplné energetické krajiny agregační reakce amyloidní beta, což ukazuje účinek všech možných mutací v tomto proteinu na to, jak se vytvářejí rychlé fibrily.

Tyto techniky umožnily vědcům provádět studii ve velkém měřítku a podívat se na více než 140 000 verzí Ap42 současně. Toto měřítko nebylo dosaženo dříve a pomáhá zlepšit kvalitu a přesnost modelů vyvinutých ve studii.

Vědci zjistili, že pouze několik klíčových interakcí mezi specifickými částmi amyloidního proteinu mělo silný vliv na rychlost tvorby fibril. Zjistili, že agregační reakce Ap42 začíná na konci proteinu, známého jako C-koncová oblast, jedno z hydrofobních jádra proteinu-pevně zabalená oblast peptidu. Vzhledem k tomu, že je zde, kde se peptid začne agregovat do fibrilu, vědci naznačují, že je třeba zabránit interakcím v C-terminální oblasti, které chrání před a léčbou Alzheimerovy choroby.

Toto je první rozsáhlá mapa toho, jak mutace ovlivňují chování proteinu v notoricky obtížně přechodovém stavu studie. Identifikací interakcí, které řídí tvorbu Amyloidní fibrilyTým se domnívá, že prevence vytvoření tohoto stavu přechodu by mohla připravit cestu pro nové terapeutické strategie a nabídnout naději na budoucí ošetření Alzheimerovy choroby. Vědci navíc zdůrazňují širokou použitelnost jejich metody a poznamenávají, že má potenciál být použit v řadě proteinů a onemocnění v budoucích studiích.

Dr. Anna Ariutyunyan, spolupráce a postdoktorandská kolega z Wellcome Sanger Institute, řekla: „Měřením účinků více než 140 000 různých verzí proteinů jsme vytvořili první komplexní mapu toho, jak jednotlivé mutace mění energetickou krajinu Amyloidní beta Agregace – proces ústřední pro rozvoj Alzheimerovy choroby. Náš datový model nabízí první pohled na přechodný stav reakce s vysokým rozlišením a otevírá dveře k cílenějším strategiím pro terapeutický zásah. “

Dr. Benedetta Bolognesi, autorka spolu-seniorů a vedoucí skupiny v Institutu pro bioinženýrství Katalánska, dodala: „Naše studie je nová ze dvou důvodů: zaprvé, naše metoda„ kineticky selekce “měří, jak rychlé reakce dochází-a dělá to pro ty, kteří jsou paralelně, zachycují skutečné míry, které se mají systematicky, že je to různé, že je to možné, že je možné, že je možné, že je možné, že je možné, že je možné, že je možné, aby se mohly v pomnosti, moci moci moci mohou pohybovat, že si mohou v tom, aby se mohla sítí, že je možné, aby se mohly pohybovat, že si mohou v tom, že je možné, že je možné, aby se mohla snižovat, že je možné. Části proteinu jako agregační reakce iniciují.

„To je zásadní pro pochopení prvních událostí v procesu agregace proteinů, které vede k demenci, ale také nabízí mocný rámec pro rozebrání klíčových iniciačních kroků mnoha biologických reakcí, nejen těch, které jsme dosud studovali. Těším se na všechny způsoby, jak bude tato strategie zaměstnána v budoucnosti.“

Dr. Richard Oakley, přidružený ředitel pro výzkum a inovace ve společnosti Alzheimerovy společnosti, poznamenal, že „demence je největším problémem zdraví a sociální péče naší doby a přibližně jeden milion lidí ve Velké Británii žije s tímto ničivým podmínkou. Tato studie využívá sílu technologie, aby naplnila klíčový kus, jak se amyloidní proteiny, jak se zvyšuje, jak se zvyšuje, jak se zvyšuje, jak se zvyšuje, jak se zvyšuje, jak je to protetinové způsoby, jak se zvyšuje tak, jak se zvyšuje, jak se protetinově způsobuje, že tato formy, jak se protetinové způsobuje, jak se protetinově způsobuje, jak se protetinově způsobuje.

„Vzhledem k tomu, že více než 130 léčiv je v současné době testována v klinických studiích Alzheimerovy choroby a naléhavá potřeba se vyvinout účinnější a bezpečnější léčba, je výzkum, jako je tento, rozhodující pro pokračování v porozumění vysoce složitým procesům zapojeným do Alzheimerovy choroby.“

Profesor Ben Lehner, autor spolu-seniorů, vedoucí generativní a syntetické genomiky na Wellcome Sanger Institute a profesor výzkumu ICrea v Centru pro genomickou regulaci (CRG), dospěl: „Přístup, který jsme použili v této studii, otevírá dveře odhalení struktur jiných proteinových stavů, včetně těch jiných neurodegenerativních nemocí.

„Měřítko, ve kterém jsme analyzovali amyloidní peptidy, bylo bezprecedentní – je to něco, co se předtím neuskutečnilo, a ukázali jsme, že je to mocná nová metoda, která se bude posunout vpřed. Doufáme, že to nás o krok blíže k vývoji léčby proti Alzheimerově chorobě a jiným neurodegenerativním podmínkám.“