Lék obnovuje elasticitu srdečního svalu u myšího modelu srdečního selhání souvisejícího s věkem

Michael Gotthardt z Centra Maxe Delbrücka a jeho spolupracovníci vyvíjejí lék k léčbě běžného typu srdečního selhání, který se vyznačuje poruchou srdečního plnění. V nedávné studii jeho skupina a americký tým prokázali, že terapie zlepšuje srdeční funkci u myšího modelu onemocnění.

Jak stárneme, naše svaly mají tendenci tuhnout, včetně jednoho z nejdůležitějších svalů v našem těle: srdce. Toto je důvod starší dospělí často trpí specifickým typem srdečního selhání, kdy orgán pokračuje v pumpování krve, ale stává se příliš tuhým, než aby se uvolnil a aby se mezi údery úplně naplnil.

„V současnosti neexistuje žádný účinný lék, který by snížil úmrtnost u této formy srdečního selhání –selhání srdce se zachovalým ejekční frakcenebo HFpEF,“ říká profesor Michael Gotthardt, vedoucí skupiny laboratoře translační kardiologie a funkční genomiky v Centru Maxe Delbrücka v Berlíně. Více než deset let se Gotthardtův výzkum soustředil na odhalování molekulárních mechanismů HFpEF a vývoj terapeutických strategií k jejich potlačení.

V deníku Kardiovaskulární výzkumon a tým vedený profesorem Henkem Granzierem z College of Medicine v Tucsonu na University of Arizona – dlouholetým spolupracovníkem –zpráva že lék, který vyvinuli, nazvaný RBM20-ASO, zlepšuje elasticitu srdečního svalu a srdeční náplň. model myši který lépe reprodukuje multifaktoriální patologii lidského HFpEF než jakýkoli dříve zavedený model.

„Po léčbě RBM20-ASO byla srdce myší výrazně poddajnější a schopná expandovat a naplnit se krví po kontrakci,“ vysvětluje Gotthardt.

Elastické formy proteinu titinu

„Většina lidí s HFpEF má komorbidní stavy, jako je obezita, vysoký krevní tlakzvýšené krevní lipidy nebo vysoká hladina cukru v krvi,“ říká Dr. Mei Methawasin, první autorka studie, která nyní vede vlastní skupinu na University of Missouri v Kolumbii. „Poprvé jsme testovali lék na myších, u kterých se nejen vyvinul HFpEF, ale také měly tyto komorbidity – abychom lépe simulovali lidskou nemoc.“

Lék je antisense oligonukleotid (ASO) – krátká, jednovláknová molekula nukleové kyseliny navržená tak, aby snižovala množství, a tím i aktivitu regulátoru sestřihu RBM20. Tento faktor hraje zásadní roli při určování, zda buňky srdečního svalu produkují pružnější nebo tužší verzi obřího proteinu titinu, který funguje jako molekulární pružina v srdečním svalu. Gotthardt a kolegové již dříve prokázali, že RBM20-ASO podněcuje srdeční buňky, aby exprimovaly více varianty elastického titinu – podobně jako u velmi mladých srdcí – což zcela zvrátilo symptomy podobné HFpEF v genetických zvířecích modelech onemocnění.

Vysoké dávky nejsou nutné

„Současná studie měla také za cíl určit optimální dávku léku, aby se minimalizovaly vedlejší účinky, včetně poruch imunitního systému,“ říká Methawasin. Tým zjistil, že snížení hladin RBM20 asi o polovinu stačí ke zlepšení diastolické funkce srdce – jeho schopnosti naplnit se krví – aniž by se zhoršila jeho pumpovací síla nebo systolická funkce.

„Naše léčba významně snížila ztuhlost levé komory a abnormální ztluštění srdečního svalu, a to i v případě přetrvávajících komorbidit,“ dodává Gotthardt. Kromě toho byly vedlejší účinky u léčených zvířat mírné. Vědci se domnívají, že mohou tyto účinky ještě dále snížit prodloužením dávkovacího intervalu – přístup, který plánují otestovat v budoucích studiích.

„Naše výsledky naznačují, že použití ASO k modulaci hladin proteinu RBM20 by mohlo být životaschopnou alternativou nebo doplňkovou terapií pro HFpEF – terapií schopnou obnovit diastolickou funkci a omezit další poškození orgánů, ať už jako samostatná nebo doplňková léčba,“ říká Gotthardt.

Ve spolupráci s kolegy z Deutsches Herzzentrum der Charité v Berlíně plánuje přinést tuto léčbu pacientům s HFpEF. Před klinickým překladem však terapeutická strategie podstoupí další hodnocení na prasečím modelu, aby se ověřila její bezpečnost a účinnost.