Thebakterie, které způsobují tuberkulóza (TB) také infikují makrofágy, velmi imunitní buňky, které je mají zachytit a zničit. Jakmile jsou bakterie uvnitř, vytvoří mezeru, kde mohou přetrvávat měsíce nebo dokonce roky a tolerovat i silná antibiotika. Tato odolnost je hlavním důvodem, proč léčba TBC vyžaduje dlouhé, intenzivní léčebné režimy trvající šest až devět měsíců, což vede ke špatné adherenci pacientů, prodloužené expozici antibiotikům a často k lékové rezistenci.
V nové studii v Příroda komunikacevýzkumníci z celé Indie navrhli, že klíčem k přechytračení bakterií Mycobacterium tuberculosis (Mtb), nemusí spočívat v nových antibiotikách, ale v novém zapojení metabolismu hostitelských makrofágů, což potenciálně připravuje cestu pro kratší a účinnější anti-TB terapie.
Oxidační stres
Makrofágy používají několik strategií k zabíjení mikrobů, včetně výbuchů oxidačního stresu ve formě nestabilních molekul, které mohou poškodit buněčné komponenty. Amit Singh z Centra pro výzkum infekčních chorob na Indian Institute of Science v Bengaluru a odpovídající autor studie uvedli, že dříve pozorovali výrazné metabolické rozdíly mezi Mtb buňkami rostoucími uvnitř makrofágů. Konkrétně bakterie s větší schopností čelit oxidačnímu stresu byly výrazně tolerantnější k lékům než bakterie se slabší obranou.
„Tento jev jsme pozorovali pouze tehdy, když bakterie napadly makrofágy, což nás vedlo k podezření, že mechanismy specifické pro makrofágy utvářely metabolické stavy Mtb,“ řekl Dr. Singh.
Vědci infikovali myší makrofágy Mtb zkonstruovaným tak, aby nesly fluorescenční senzor: jeho hodnota se zvýšila, když byly bakterie více oxidované, a klesly, když byly více redukovány. Když porovnávali vzorce genové aktivity makrofágů nesoucích dvě populace Mtb, zaznamenali vzor. Makrofágy se sníženým Mtb se spoléhaly na oxidativní fosforylaci (OXPHOS), což je proces, při kterém mitochondrie generují energii pomocí kyslíku. Na druhou stranu makrofágy s oxidovaným Mtb měly vyšší glykolýzu, alternativní cestu, která generuje energii štěpením glukózy.
Tyto odlišné metabolické stavy ovlivnily, jak dobře Mtb toleroval antibiotika proti tuberkulóze citlivé na léky i proti tuberkulóze rezistentní na léky, uvedli vědci.
Slovy Dr. Singha: „Glykolyticky poháněné makrofágy obsahují poškozené mitochondrie a zažívají vyšší oxidační stres, díky čemuž jsou bakterie více oxidované a náchylnější k lékům proti TBC. Naopak bakterie v makrofázích poháněných OXPHOS… mohou lépe neutralizovat oxidační stres, což jim umožňuje účinněji tolerovat léky.“
Vikas Yadav, bývalý doktorand v Singhově laboratoři a první autor studie, dodal: „Neinfikované makrofágy byly metabolicky přeprogramovány signály z infikovaných buněk, což naznačuje, že infekce přetváří celé mikroprostředí, nejen infikované buňky.“
Klíčový hráč
Tým také identifikoval regulační molekulu, která spojovala metabolismus makrofágů s přežitím bakterií. Makrofágy obsahující redukovaný Mtb tolerantní k lékům exprimovaly vysoké hladiny NRF2, proteinu, který zesílil antioxidační reakce. Když vědci inhibovali NRF2, zvýšil se oxidační stres a makrofágy se posunuly směrem ke glykolýze. Tento metabolický přechod způsobil, že dříve tolerantní bakterie byly mnohem citlivější na isoniazid, přední lék proti TBC.
„Byli jsme překvapeni, když jsme zjistili, že NRF2, normálně ochranný pro hostitelské buňky, ve skutečnosti podporuje niku tolerantní vůči lékům pro Mtb tím, že udržuje podmínky vysokého OXPHOS a nízkého oxidačního stresu,“ řekl Dr. Yadav.
Podle Raghunanda R. Tirumalaie, hlavního vědeckého pracovníka CSIR-Centra pro buněčnou a molekulární biologii v Hajdarábádu, který se studie nezúčastnil, zjištění zvyšují možnost, že Mtb může aktivně manipulovat s hladinami NRF2, aby bylo zajištěno, že přežije léčbu antibiotiky. Identifikace bakteriálních faktorů, dodal, by mohla být důležitým směrem pro budoucí vyšetřování.
Stará droga, nová role
Když výzkumníci potlačili OXPHOS, zvýšil se oxidační stres, makrofágy se posunuly směrem ke glykolýze a Mtb se stal citlivějším na antibiotika. Na druhou stranu podmínky, které upřednostňovaly OXPHOS, podporovaly redukovaný stav a umožňovaly Mtb lépe tolerovat léky, což ukazuje, jak metabolismus hostitelské buňky přímo ovlivnil odpověď na lék.
Výzkumníci také hledali existující léky, které by mohly nasměrovat makrofágy infikované Mtb směrem ke glykolýze. To je přivedlo k meklizinu, volně prodejnému léku široce používanému k léčbě nevolnosti a kinetózy. O meklizinu je již dlouho známo, že přesměrovává savčí buňky z OXPHOS na glykolýzu a má dobré bezpečnostní záznamy. V infikovaných makrofázích tým uvedl, že meklizin zvýšil oxidační stres a glykolytickou aktivitu. To také dramaticky snížilo toleranci Mtb k předním lékům proti TBC, bez známek škodlivých interakcí lék-lék.
V myším modelu, který odrážel lidskou TB, kombinovaná léčba isoniazidem a meklizinem vyvolala další 20x snížení bakteriální zátěže.
„Toto pozorování otevírá cesty k identifikaci dalších sloučenin zacílených na hostitele, které mají potenciál přepnout metabolismus makrofágů do stavu citlivého na léky a mohou synergizovat s konvenčními léky proti TBC, které se zaměřují na bakterii,“ řekl Dr. Tirumalai.
Plíce zvířat léčených meklizinem vykazovaly známky obnovy tkáně, což podtrhovalo jejich širší terapeutický potenciál. Dr. Singh zdůraznil, že toto zjištění je významné, protože nejméně polovina přeživších TBC stále trpí trvalým poškozením plic a zhoršenou funkcí plic.
„Kromě zlepšení účinnosti léčby může kombinace léků včetně meklizinu aktivovat imunitní systém, podporovat hojení dutiny TBC a obnovit funkci plic,“ řekl Dr. Singh.
Další výzva
Terapie zaměřené na hostitele, jako je meklizin, posilují obranyschopnost hostitele, aniž by přímo napadaly bakterie, čímž se obchází riziko rezistence na antibiotika. Nisheeth Agarwal z Translational Health Science and Technology Institute ve Faridabadu a také nezávislý výzkumník řekl: „Vzhledem k rostoucímu výskytu antimikrobiální rezistence u Mtb poskytují takové terapie relativně slibný přístup jako doplňkové anti-TB terapie tím, že zesilují jejich účinky nebo zvyšují dostupnost léků.“
Další výzvou je podle výzkumníků pochopit, jak lze meklizin bezpečně spárovat se stávajícími léčebnými postupy, aby se maximalizovala bakteriální clearance a zabránilo se relapsu, aniž by se přidaly vedlejší účinky. Protože meklizin prochází hematoencefalickou bariérou, může také zvýšit účinnost léků proti TBC, které se snaží dosáhnout terapeutických hladin v centrálním nervovém systému.
Pokud klinické studie na lidech potvrdí, že meklizin může zkrátit dobu léčby, řekl Dr. Singh, mohlo by to zlepšit adherenci pacientů, snížit přenos a pomoci omezit nárůst rezistence na léky.
Shweta Yogi je vědecká spisovatelka na volné noze.
Publikováno – 19. prosince 2025 08:00 IST
