Známý kruh stárnutí a metabolické dysfunkce asociované steatotické onemocnění jater

Metabolické dysfunkční steatotické onemocnění jater (MASLD, dříve NAFLD) a stárnutí jsou uzamčeny v začarovaném kruhu: stárnutí jaterních buněk urychluje akumulaci tuku, zánět a fibrózu, zatímco chronická steatóza zase usiluje o jaterní pokles. Až 38 % dospělých po celém světě má MASLD a prevalence, závažnost a úmrtnost se s věkem zvyšují. Stárnoucí játra se zmenšují o ~ 30%, čisté lipidy a glukózu méně účinně a po zranění regenerují pomaleji. Ukládání lipidů je poháněno klesající β-oxidací, rezistencí na leptinu a gpcpd1-glycerofosfocholinovou dráhou; Intolerance glukózy vyplývá z inzulínové rezistence spojené s viscerální obezitou a signalizací telomer-p53. Senescentní hepatocyty, endoteliální buňky, hvězdicové buňky a kupfferovy makrofágy přispívají odlišnými patologiemi, ale jejich sdílená sekrece sekrečního fenotypu spojeného se stárnutím (SASP) šíří poškození v celém orgánu.

Hepatocyty jsou prvními respondenty. U starých nebo obézních myší vykazuje 60-80 % hepatocytů pozitivitu p16, p21 nebo p-gal; Zvětšená jádra, snížila hladké endoplazmatické retikulum a méně mitochondrií doprovázející metabolické přeprogramování, které upřednostňuje lipogenezi. Cytokiny SASP jako IL-6, IL-8 a TNF-a Rekrutujte makrofágy, trvale zánět a může omezit nebo podporovat hepatocelulární karcinom v závislosti na kontextu. Selektivní rezistence na inzulín v senescentních hepatocytech odkloní příchozí mastné kyseliny na triglyceridové kapičky a podporuje steatózu.

Játvní sinusové endoteliální buňky (LSEC) podléhají „pseudokapilarizaci“ s věkem: zvýšení tloušťky, fenestrae klesající a suterénní membrány. Ztráta Fenestrae brání výměně absorpce inzulínu a výměnu lipoproteinu, přitěžující systémovou dyslipidémii a přetížení jaterního tuku. Senescentní LSecs vylučují ligandy CXCR4, které polarizují makrofágy směrem k fenotypu M1, amplikující fibro-zánětlivá signalizace. Naopak, obnovení C-Kit-pozitivních LSEC nebo aktivace SIRT1 prostřednictvím inhibice zářezu tyto změny zvrátí a zlepšuje steatohepatitidu.

Hepatické stelalátové buňky (HSC) paradoxně předpokládají méně fibrotický, ale senescentní stav. Ztrácí kapičky lipidů, produkují méně proteinů extracelulární matrice, ale vylučují matricové metaloproteinázy, které degradují stávající tkáň jizvy. P53-dependentní signalizace IGF-1 a aktivační pohon IL-22-STAT3 tuto antifibrotickou stárnutí, což vykresluje senescentní cíle HSCS pro eliminaci NK-buněk. Přechodná perzistence senescentních HSC po částečné hepatektomii však uvolní ligandy IL-6 a CXCR2, které stimulují kompenzační proliferaci hepatocytů, ilustrující duální roli buněčné stárnutí.

Kupffer makrofágy se hromadí s věkem a přesunem směrem k profilu M1. Autofagie klesá, ROS Rise a IRF5 zprostředkovaná transkripce TNF-a a IL-lp se zesiluje. Tyto makrofágy amplifikují steatohepatitidu náborem monocytů přes osy CCR2-CCL2 a CXCR3-CXCL10. Vyčerpání Kupfferových buněk v myších modelech otupuje progresi z MASLD na kaši, což potvrzuje jejich patogenní centrálnost.

Vzhledem k propojení stárnutí a steatózy se objevují zásahy, které cílí na stárnutí. Senolytické koktejly-dasatinib plus quercetin, inhibitory Bcl-2 Navitoclax nebo ABT-737 a senolytické očkování proti Glykoprotein GPNMB-Selektivně eliminujte buňky s vysokým obsahem p16, snižují jaterní triglyceridy a obnovují citlivost na inzulín u myší. Vorapaxar s malou molekulou blokuje signalizaci trombomodulinu-PAR1 v senescentních hepatocytech, snižující zánět a fibrózu. Genetická modulace BMP4-Gremlin1 nebo Pla2R1 rovněž zmírňuje steatózu a buněčnou stárnutí.

Životní styl měří doplněk farmakologie. Cvičení a omezení kalorií obnoví autofagii zprostředkovanou AMPK, nižší jaterní tuk a zlepšení tolerance glukózy u hlodavců a lidí. Klíčovou výzvou je rozlišit prospěšné, přechodné senescentní buňky – potřebné pro hojení ran a potlačení nádoru – z chronických patogenních. Budoucí pokusy proto musí upřesnit senolytické strategie specifické pro typ buňky, ověřit biomarkery a rovnováhu účinnost proti fyziologické roli stárnutí v homeostáze jater.