PIEZO1 identifikovaný jako klíčový spouštěč pro expanzi pokožky poháněné napětí

Vyšetřovatelé v medicíně Johns Hopkins uvádějí nové důkazy o tom, že protein Piezo1 kontroluje růst kůže detekcí, když je kůže natažena, a poté koordinuje metabolické a imunitní změny nezbytné pro růst. Odborníci tvrdí, že zjištění by nakonec mohla lékařům pomoci vyvinout neinvazivní terapeutické přístupy k vytvoření nové pokožky pro léčbu popálenin a dalších zranění, která vyžadují kožní štěp.

Vědci již dlouho pochopili, že příliš mnoho fyzického stresu, definovaného jako vnitřní a vnější napětí, které zažívají buňky a struktury v těle, způsobuje roztržení pokožky, ale střední úrovně podporují růst, jako jsou změny těla pozorované během vývoje dítěte a těhotenství.

Růst kůže založené na napětí zahrnuje epidermis (nejvzdálenější vrstva kůže) a dermis (středová vrstva kůže), ale jak je molekulárně kontrolovaná, zůstala nejasná. Naproti tomu vědci vědí, že hojení ran, další proces těla, který zahrnuje růst kůže, je kontrolován signální dráhou hrocha a vyžaduje koordinaci mezi krví, tukem, imunitním, nervovým a kožními buňkami.

Předchozí výzkum zjistil, že PIEZO1, tzv. Protein mechanotransduceru, který mění fyzickou sílu na akční biologické signály, byl přítomen na vysokých hladinách v kůži, což naznačuje potenciální roli v růstu kůže.

V souboru experimentů financovaných NIH zveřejněných 25. července v Přírodní komunikaceVýzkumný tým vedený JHM se rozhodl prozkoumat, jak by PIEZO1 mohl cítit a reagovat na mechanické natahování jako první identifikací molekulárních signálů spuštěných, když je kůže natažena u myší, a poté zkoumáním, jak mohou tyto signály přispět k růstu, když je manipulován PIEZO1.

Podle Yingchao Xue, Ph.D., první autor studijního a výzkumného spolupracovníka v Laboratoři Garza na lékařské fakultě Johns Hopkins University School of Medicine, tým používal analytickou metodu známou jako prostorová transkriptomika pro porovnání úrovní genové exprese a fyzikální umístění, kde se geny aktivovaly napříč vzorky kůže 14, 32 a 70 dnů po expanzi.

V rozšířených vzorcích tým zjistil, že skóre podpisu genu, které vytvořili na existující literatuře, zvýšily 2,1krát, 1,4krát a 1,4krát. Zvýšená skóre plus zvýšená aktivita imunitních buněk přítomná ve vzorcích naznačila systémovou koordinovanou reakci na zvýšené napětí kůže.

„Stávající literatura ukázala, že cesty, které jsme identifikovali, byly úzce korelovány s výrazem Piezo1,“ říká Xue. Jedna z cest, signální dráha TGF-beta, reguluje funkci imunitního systému a růst buněk.

Tým se ponořil hlouběji, aby prozkoumal roli Piezo1, a snažil se odhalit, jak zvyšování nebo snižování aktivity PIEZO1 by změnila růst kůže založené na napětí.

Za tímto účelem vyšetřovatelé nejprve ošetřili skupinu myší s aktivátorem PIEZO1, YODA1. Zjistili, že léčba Yoda1 zvýšila expresi napětí související s napětím zánět a cesty metabolismu u kratší doby, než je původně pozorováno u expandovaných versus neexpandovaných myší, což má za následek 130% zvýšení plochy kůže, 120% zvýšení hmotnosti kůže a 130% zvýšení tloušťky epidermis oproti neošetřené kontrolní myši.

Protože rostoucí exprese PIEZO1 dále amplifikovala expresi dráhy, dokázali jsme prokázat, že je to klíčový spouštěč růstu kůže. “

Yingchao Xue, Ph.D., první autor studijního a výzkumného spolupracovníka v laboratoři Garza na Johns Hopkins University School of Medicine

Dále skupina vytvořila linii myši piezo1, ve které byl protein Piezo1 selektivně odstraněn z kůže po ošetření tamoxifenem. U knockoutových myší byla ve srovnání s kontrolou pozorována průměrná 0,9krát snížení plochy kůže, 0,84krát snížení hmotnosti kůže a 0,80krát snížení tloušťky epidermis.

Společně, říká Xue, jsou považována za nálezy jako první, kdo demonstruje PIEZO1, hraje klíčovou roli při regulaci molekulárních změn nezbytných pro schopnost kůže růst v reakci na mechanický stres.

Vyšetřovatelé tvrdí, že studie by mohla pokročit v hledání bezpečných a účinných způsobů, jak růst kůže, což by pomohlo pacientům podstoupit rekonstrukční chirurgii popálenin, traumatu nebo vrozených defektů. Současné metody, jako jsou silikonové expandéry, jsou časově náročné a mohou způsobit komplikace, včetně kožních infekcí.

V budoucnu výzkumný tým plánuje prozkoumat, jak se jejich zjištění promítá na lidi.

Studie byla podpořena Národním institutem artritidy a muskuloskeletálních a kožních onemocnění (R01AR074846, R56AR082660), Národním institutem pro stárnutí (P30AG021334), Fond Daniel Nathans Scholar Fund, Maryland Stem Cell Fund (2022-MSCRFD-5917).

Luis A. Garza, MD, Ph.D., obdržel podporu grantu a licenční poplatky od společnosti Sun Pharma Advanced Research Company (SPARC) jako součást licenční dohody se skupinou, která nesouvisí s studií. Ostatní autoři uvádějí žádné střety zájmů.

Dalšími vědci Johns Hopkins zapojených do studie jsou Elizabeth Winnicki, Zhaoxu Zhang, Ines Lopez, Saifeng Wang, Charles Kirby, Sam Lee, Ang Li, Chaewon Lee, Hana Minsky, Kaitlin Williams, Kaitlin Williams, Kaitlin Williams, Kaitlin Williams, Kaitlin Williams, Kaitlin Williams, Kaitlin Williams, Kaitlin Williams, Kevin Yueh-Hsun, Sashank K. K. Reddy a Luis A. Garza.