Jak mohou vakcíny COVID mRNA zefektivnit léčbu rakoviny

Nová studie odhaluje, že mRNA vakcíny SARS-CoV-2 mohou zesílit imunitní kontrolní body u rakoviny plic a kůže tím, že uvolní silný interferonem řízený imunitní nárůst, který transformuje rezistentní nádory na cíle připravené na imunoterapii.

Studie: mRNA vakcíny SARS-CoV-2 senzibilizují nádory na blokádu imunitního kontrolního bodu. Obrazový kredit: KwangSoo Kim / Shutterstock

V nedávné studii v časopise Přírodavýzkumníci zkoumali, zda mRNA vakcíny SARS-CoV-2 mohou senzibilizovat rakovinné nádory vůči inhibitorům imunitního kontrolního bodu (ICI) u pacientů s melanomem a nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Studie využila několik rozsáhlých souborů lidských dat a zjistila, že očkování proti COVID-19 do 100 dnů od zahájení ICI léčba byla spojena se zlepšeným přežitím u retrospektivních skupin melanomu a jedné instituce NSCLC pacientů.

Předklinické modely odhalily, že vakcína spouští masivní nárůst interferonu typu I s protinádorovými účinky závislými na signalizaci prostřednictvím receptoru interferonu typu I (IFNAR1), mechanismus, o kterém je známo, že připravuje T-buňky těla k útoku na rakovinné nádory. Tato interferonem řízená reakce také podporovala šíření epitopu, ve kterém se aktivoval T buňky rozpozná více nádorových antigenů a vedly nádory k upregulaci PD-L1 jako protiobraně, což je činí nově náchylnými k ICI terapie. Tato zjištění naznačují, že široce dostupné, „komerčně dostupné“ mRNA vakcíny by mohly nabídnout praktickou strategii vytvářející hypotézy k posílení ICI odpovědi, čekající na další klinické ověření.

Pozadí

Inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI) jsou revoluční protirakovinné intervence, které využívají imunitní systém těla k boji s nádory. Tyto prvky blokují proteiny kontrolních bodů, vypínače, které brání imunitnímu systému napadnout zdravé buňky. Zablokováním těchto kontrolních bodů ICI umožňují imunitním buňkám (např. T lymfocytům) rozpoznávat a eliminovat rakovinné buňky efektivněji. Bohužel, zatímco ICI jsou vysoce účinné při zlepšování výsledků rakoviny a míry přežití, to funguje pouze u zlomku pacientů.

U většiny ostatních výzkum naznačuje, že imunitní systém nedokáže rozpoznat nádor jako hrozbu, což je mechanismus nazývaný „imunologicky chladné“ nádory. Tyto nádory postrádají již existující T-buňky, které ICI potřeba aktivovat, čímž se terapie stává neúčinnou.

K řešení těchto studených nádorů výzkumníci vyvíjeli a pilotně testovali personalizované mRNA vakcíny proti rakovině, aby je zahřály tím, že naučili T buňky je najít. I když jsou tyto přístupy slibné, jejich výrobní procesy jsou složité, drahé a časově náročné, což vyžaduje snadněji dostupné a cenově výhodnější „běžné“ alternativy.

O studiu

Tato studie se zabývá touto naléhavou potřebou a podporuje budoucí léčbu rakoviny tím, že využívá mnohostranný přístup, který kombinuje údaje o lidských pacientech, preklinické zvířecí modely a studii na zdravých dobrovolnících, aby zjistil, zda by vakcíny COVID-19 mohly replikovat personalizované mRNA vakcíny proti rakovině zahříváním studených nádorů.

Studie nejprve analyzovala záznamy pacientů z The University of Texas MD Anderson Cancer Center a identifikovala pacienty s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) a metastatickým melanomem, kteří byli léčeni ICI. ICI– výsledky léčených pacientů byly hodnoceny, aby se objasnilo, zda výsledky těch, kteří dostali vakcínu mRNA COVID-19 do 100 dnů od zahájení své ICI ošetření (n = 180 NSCLC pacientů a 43 pacientů s melanomem) se lišili od těch, kteří neměli (n = 704 NSCLC pacientů a 167 pacientů s melanomem) k vyhodnocení rozdílu v celkovém přežití (OS) napříč oběma způsoby léčby.

Studie pak použila preklinické myší modely známých „studených“ nádorů (melanomy a rakoviny plic) k objasnění mechanismů, které jsou základem schopnosti vakcín proti COVID-19 zahřívat studené nádory. Konkrétně byly myši léčeny laboratorní verzí vakcíny Pfizer (Spike RNA-LNP), ICI (anti-PD-1), nebo kombinace obou. Blokování cílení protilátek IFNAR1 (receptor interferonu typu I), ale ne IL-1R, byly použity k určení imunitní dráhy odpovědné za synergickou odpověď.

Nakonec studie provedla lidskou mechanickou studii, ve které byla analyzována krev odebraná zdravým dobrovolníkům (5 dostávajících Moderna, 11 dostávajících Pfizer) v několika časových bodech před a po očkování pomocí vysoce citlivých testů k měření změn ve více než 250 imunitně souvisejících cytokinech. Ačkoli byla průzkumná kvůli malé velikosti kohorty, analýza odhalila na dávce závislou reakci interferonu, přičemž vyšší dávka mRNA společnosti Moderna produkovala poněkud silnější signál IFN-a.

Výsledky studie

Studie zjistila, že očkování proti COVID-19 podstatně zlepšilo výsledky pacientů. V NSCLC kohorty, pacientů, kteří dostali vakcínu do 100 dnů od ICI léčba měla 3letou celkovou míru přežití 55,7 % ve srovnání s 30,8 % v neočkované skupině. Zejména to znamená 49% snížení rizika úmrtnosti spojené s rakovinou (upravený poměr rizik (HR) = 0,51, p < 0,0001).

Povzbudivé je, že očkování proti COVID-19 bylo spojeno s větším přínosem u pacientů s metastazujícím melanomem, přičemž očkovaná skupina prokázala tříleté celkové přežití 67,6 % oproti 44,1 % ve skupině neočkované (HR = 0,37, p = 0,0048). Tato skupina také zaznamenala významné zlepšení v přežití bez progrese (HR = 0,63, p = 0,0383).

Důležité je, že u vakcín proti chřipce nebo pneumokokům nebyl pozorován žádný srovnatelný přínos pro přežití a tato souvislost přetrvávala i po korekci na zkreslení nesmrtelného času a shodu skóre sklonu. Zejména byla výhoda rozšířena na PD-L1-nízký nebo „studený“ NSCLC nádory, na které obvykle špatně reagují ICI terapie, což naznačuje, že vakcína může pomoci překonat vrozenou rezistenci.

Výsledky studií mechanismu odhalily, že vakcíny COVID-19 spouštějí masivní, virémii podobný nárůst interferonů typu I. Analýzy imunitně souvisejících cytokinů odhalily, že IFN-a byl nejvíce upregulovaným cytokinem, což prokázalo 280násobné zvýšení za pouhých 24 hodin po vakcinaci. Tento nárůst IFN aktivuje vrozený imunitní systém těla a připraví T-buňky, aby rozpoznaly a napadly antigeny spojené s nádorem (ne viry). Výsledná infiltrace T-buněk podněcuje nádory ke zvýšení exprese PD-L1, což je obranná adaptace, která je následně neutralizována ICI blokáda, čímž se udrží protinádorová imunita. Blokování interferonového receptoru typu I (IFNAR1) zrušil pozorovanou protinádorovou synergii u myší, což potvrdilo kauzální roli dráhy.

Závěry

Tato studie prokázala, že klinicky dostupné mRNA vakcíny, dokonce i ty, které cílí na nenádorové antigeny (jako COVID-19), jsou silné imunitní modulátory, které mohou senzibilizovat nádory ICI prostřednictvím vrozené aktivace řízené IFN typu I a šíření epitopu. Tato zjištění naznačují, že „běžné“ vakcíny by mohly představovat praktický, potenciálně škálovatelný přístup k přeměně studených nádorů na horké, čímž by překonaly významnou překážku účinné léčby rakoviny. Autoři však zdůrazňují, že tato zjištění jsou observační a vytvářejí hypotézy a vyžadují prospektivní klinickou validaci před terapeutickým přijetím.