Snížené hladiny genu TDP-43 mohou přispívat k neurodegenerativním onemocněním, jako jsou Alzheimerovy choroby a ALS

V Neurověda přírodyVědci z UConn School of Medicine odhalili nové vědecké vodítko, které by mohlo odemknout klíčovou buněčnou cestu vedoucí k ničivým neurodegenerativním onemocněním, jako je Alzheimerova choroba, a progresivní poškození mozkové frontální a časové laloky v frontotemporální degeneraci (FTD) a přidružené onemocnění amyotrofické sklerózy (ALS).

„Endoteliální TDP-43 vyčerpání narušuje základní bariérové ​​dráhy krve a mozků Neurodegenerace„byl Publikováno 14. března 2025. Vedoucí autor Omar Moustafa Fathy, MD/Ph.D. Kandidát v Centru pro vaskulární biologii na UConn School of Medicine provedl výzkum v laboratoři vyššího autora Dr. Patricka A. Murphyho, docent a nově jmenovaný prozatímní ředitel Centra pro cévní biologii. Studie byla provedena ve spolupráci s Dr. Riqiang Yan, předním odborníkem na Alzheimerovu chorobu a výzkum neurodegenerace.

Tato práce poskytuje nové a významné zkoumání toho, jak vaskulární dysfunkce přispívá k neurodegenerativním onemocněním, což je příkladem silné spolupráce mezi Centrem pro vaskulární biologii a ministerstvem neurovědy. Zatímco klinické důkazy dlouho navrhoval Bariéra krvavého mlat (BBB) ​​Dysfunkce hraje roli v neurodegeneraci, což je specifický příspěvek Endoteliální buňky zůstal nejasný.

BBB slouží jako kritická ochranná bariéra a chrání mozek před cirkulujícími faktory, které by mohly způsobit zánět a dysfunkci. Ačkoli k jeho funkci přispívá více typů buněk, endoteliální buňky – vnitřní obložení krevních cév – jsou jeho hlavní složkou.

„V poli se často říká, že„ jsme jen tak staří jako naše tepny “. Přes nemoci se učíme důležitost endotelu. Nepochybně jsem to samé platí v neurodegeneraci, ale vidět, co tyto buňky dělají, bylo kritickým prvním krokem,“ říká Murphy.

Omar, Murphy a jejich tým řešili klíčovou výzvu: endoteliální buňky jsou vzácné a obtížně izolovatelné od tkání, což ještě více ztěžuje analýzu molekulárních drah zapojených do neurodegenerace.

K překonání toho vyvinuli inovativní přístup k obohacení těchto buněk ze zmrazených tkání uložených ve velké biobanky sponzorované NIH. Poté použili incite-seq, nejmodernější metodu, která umožňuje přímé měření signálních odpovědí na úrovni proteinů v jednotlivých buňkách-označující své první použití v lidských tkáních.

Tento průlom vedl k výraznému objevu: endoteliálních buňkách ze tří různých neurodegenerativních onemocnění – Alzheimerovy choroby (AD),, Amyotrofní laterální skleróza (ALS) a frontotemporální demence (FTD) – Shared základní podobnosti, které je odlišují od endotelu při zdravém stárnutí. Klíčovým zjištěním bylo vyčerpání TDP-43, geneticky spojeného proteinu vázajícího RNA spojený s ALS-FTD a běžně narušeno v AD. Až dosud se výzkum zaměřil primárně na neurony, ale tato studie zdůrazňuje dříve neuznanou dysfunkci v endoteliálních buňkách.

„Je snadné myslet na krevní cévy jako na pasivní potrubí, ale naše zjištění vyzývají, že to pohled,“ říká Omar. „Přes více Neurodegenerativní onemocněníVidíme nápadně podobné vaskulární změny, což naznačuje, že vaskulatura není jen poškození kolaterálu – aktivně utváří progresi onemocnění. Uznání těchto společných rysů otevírá dveře novým terapeutickým možnostem, které se zaměřují na samotnou vaskulaturu. “

Výzkumný tým se domnívá, že tato nově identifikovaná podskupina endoteliálních buněk by mohla poskytnout plán zaměření na tuto endoteliální disfunkci k odvrácení nemoci a také k vývoji nových biomarkerů z krve pacientů s onemocněním.