První léčba, která zpomaluje Huntingtonovu nemoc přichází po letech zlomení srdce

Každý týden neurolog Victor Sung vidí lidi Huntingtonova nemocVzácná a devastující neurodegenerativní porucha na jeho klinice na University of Alabama v Birminghamu. Ale minulá středa byla den na rozdíl od jiných.

„Plakal jsem s každým pacientem,“ říká Sung. „Byl to jen ten šílený pocit, že pro pacienty a rodiny se téměř nemůže cítit skutečný.“ Ten den byly konečně propuštěny výsledky důležitých klinických studií fáze 1/2: experimentální Genová terapie Droga byla první léčbou, která zpomalila progresi Huntingtonovy choroby.

Léčba, známá jako AMT-130, je dodávána hluboko do mozku během osmi až 10hodinové chirurgie. Zkoušky byly malé; Tříleté výsledky sledování byly založeny na pouhých 24 účastnících, kteří byli léčeni. Tyto výsledky ukázaly 75 procent pomalejší progresi onemocnění u léčených pacientů než u účastníků externí kontroly, kteří nebyli léčeni, podle vývojáře nové terapie Uniqure, který, který, který, který zveřejnil výsledky před jejich přezkoumáním Food and Drug Administration (FDA). Společnost doufá, že obdrží zrychlené schválení od FDA, což by mohlo umožnit schválení léku do konce roku 2026 bez nutnosti studií fáze 3, podle mluvčího Uniqure.

O podpoře vědecké žurnalistiky

Pokud se vám tento článek líbí, zvažte podporu naší oceněné žurnalistiky předplatné. Zakoupením předplatného pomáháte zajistit budoucnost působivých příběhů o objevech a myšlenkách, které dnes formují náš svět.

Protože terapie je stále v klinických studiích, není dosud schválena ani dostupná pro širší použití. Pacienti, kteří zpívali minulou středu, to neobdrželi a pravděpodobně nebudou moci brzy. Tento časný úspěch však poskytl komunitě Huntingtonovy choroby po měření naději roky zklamání.

„Měli jsme tolik neúspěchů a v této komunitě došlo k hodně srdce,“ říká Sung. „Abych měl něco, co se zdá, že alespoň má (a) dopad, je opravdu významný.“

Jiní vědci také ocenili vývoj. „Jedná se o komunitu, která tak dlouho čekala na nějaký průlom,“ říká Rachel Harding, toxikologka na University of Toronto, která pomáhá rozvíjet terapie, které se zaměřují na příčinu Huntingtonovy choroby a nebyly zapojeny do studií Uniqure. „Tato zpráva opravdu vzbudila očekávání všech, co by mohlo být možné.“

„Jednoduchá“ příčina

Když je někdo diagnostikován Huntingtonova choroba, jejich léčebné možnosti jsou omezené. Lékaři mohou pacientům nabídnout léky na léčbu jejich příznaků, jako je snížení chorea (nedobrovolné, nepředvídatelné pohyby svalů) a deprese. Až dosud však nic nemohlo zpomalit nebo zastavit vývoj samotné nemoci. Lidé obvykle projevují své první příznaky ve věku 30 až 50 let a mohou očekávat, že budou žít dalších 10 až 30 let poté. Protože gen, který způsobuje Huntingtonovy běhy v rodinách, lidé postižené touto chorobou často sledovali, jak mnoho milovaných bojuje a zemře na něj také.

V některých ohledech se Huntingtonova choroba zdá, že by měla být nejjednodušší neurodegenerativní stav k léčbě. Na rozdíl od Parkinsonovy a Alzheimerovy choroby vědci přesně vědí, co způsobuje Huntingtonovo: mutace Htt Gen, ve kterém se krátká třípísmenná sekvence DNA opakuje mnohokrát, což způsobuje, že vytvoří vadnou verzi proteinu Huntingtin. Tyto vadné proteiny se hromadí v hluboké struktuře mozku zvanou striatum a způsobují příznaky, jako jsou nekontrolovatelné pohyby, svalové křeče a kognitivní pokles, který se v průběhu času zhoršuje.

Ačkoli příčinou Huntingtonu je jednoduchá genetická mutace, zabránění této mutaci výsledkem k onemocnění je výzvou. Vědci se tradičně zaměřili na ošetření, které mohou snížit hladiny abnormálního huntingtinového proteinu v mozku. Po celá léta byla nejslibnější léčba Antisense oligonukleotidy (ASOS)které jsou dodávány opakujícími se injekcemi do mozkové tekutiny pacienta. Tato léčiva obsahují malé kousky genetického materiálu, které se vážou a “umlčet„Molekuly Messenger RNA, které nesou pokyny pro stavbu mutantního huntingtinového proteinu.

Ale v roce 2021 byla klinická hodnocení tří ASOS náhle se zastavil. Jedna studie fáze 3 léčiva produkovaného Roche s názvem Tominersen byla zastavena, protože stav účastníků v léčebné skupině pokusů nebyl o nic lepší než u těch, kteří dostali placebo. V některých případech se zdálo, že ve skutečnosti zhoršuje příznaky – výsledek neurologa nazvaný „nejsmutnější možný výsledek„Pro drogu, na které tolik v Huntingtonově komunitě zavázalo své naděje.

Zatímco tento vývoj byl v té době devastující, Sung to považuje za nevyhnutelnou součást vědeckého procesu. „Pokud je technologie zcela zcela nová, musíme ji stále vyzkoušet. A s každým selháním se něco naučíme,“ říká. Vývojáři nových terapií zaměřených na geny se často snaží nejprve řešit Huntingtonovu chorobu kvůli své přímé genetické příčině – to je místo selhání i inovací. „Někdy první generace věci nefunguje a my se přesuneme na další,“ říká.

Nová léčba

Na rozdíl od ASOS je nový lék genové terapie AMT-130 jednorázovou léčbou, ale zahrnuje také zdlouhavou a invazivní chirurgii mozku. Lékaři vkládají katétry do hlubokých částí mozku, kde mohou doručit drogové právo AMT-130 do neuronů ve striatu, které produkují abnormální huntingtin protein. Lék je Přepravované přes „raketoplány“ zvané adeno-asociované viry—Noninfekční virové skořápky, které mohou být zabaleny s genetickým materiálem. Toto genetické užitečné zatížení vstupuje do neuronů, kde nepřetržitě produkuje malé kusy genetického kódu zvaného microRNA. Tato mikroRNA se konkrétně zaměřují a degradují Messenger RNA nesoucí pokyny k vytváření více huntingtinového proteinu, čímž snižují množství huntingtinového proteinu v buňce.

Tři roky poté, co účastníci dostali léčbu, jejich nemoc postupovala o 75 procent pomaleji ve srovnání s lidmi v kontrolní skupině. Progrese onemocnění byla měřena kombinovanými výsledky účastníků na mnoha testech měřících jejich motorické a kognitivní fungování. „75 procent sledování nemocí-to je lepší, než bychom doufali,“ říká Sung.

Léčba byla testována u pacientů, kterým byla podána buď vysoká dávka nebo nízká dávka léčiva. Jejich výsledky byly porovnány s progresí onemocnění mezi databází odpovídaných účastníků kontroly, která byla postavena prostřednictvím tvrdé práce komunitě Huntingtonovy choroby, vysvětluje Harding. (Kvůli invazivní povaze chirurgického zákroku se nepovažovalo za etickou dávání placebo verze léčiva, ale tři roky se obecně považuje za nepravděpodobně dlouhou dobu, aby přetrvával placebo efekt, říká Sung.)

Tři z účastníků, kteří dostali vysoké dávky AMT-130 zažil vážné neurologické vedlejší účinky, jako je otok a těžká bolest hlavy. Soud byl pozastaven v srpnu 2022, ale byl obnoven poté, co se účastníci zotavili a údaje byly přezkoumány. Od té doby nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Většina nežádoucích účinků souvisí s počáteční chirurgií, řekl Uniqure a všichni nakonec vyřešili.

Kdo dostane léčbu?

Dále FDA přezkoumá výsledky ze studie fáze 1/2 a Uniqure plánuje požádat o zrychlené schválení, urychlený proces schválení FDA pro léčbu, která řeší závažné podmínky nebo splňuje neuspokojenou lékařskou potřebu. Pokud je to uděleno, společnost očekává, že by schválení mohlo dojít do konce roku 2026, řekl mluvčí. To by se vzdalo potřebě větší studie fáze 3, i když mohou být provedeny další studie pro potvrzení účinnosti léčby.

V této fázi není jasné, kolik by léčby stálo nebo jak by to bylo zaplaceno, i když to bude téměř jistě velmi drahé, říkají odborníci. To, kromě invazivní povahy léčby, znamená, že pravděpodobně nebude k dispozici většině lidí po celém světě, kteří mají Huntington nebo nesou vadný gen HTT. I když droga vyhraje schválení FDA, „nejedná se o terapii, která bude k dispozici pro všechny“ s touto chorobou, říká Harding, který je také šéfredaktorem Hdbuzz, zpravodajství Huntingtonovy choroby, které sleduje vývoj výzkumu pro komunitu. Ale „Co to dělá, je nám dávat naději, že snad Huntington-snižování je opravdu životaschopnou terapeutickou strategií.“

V současné době se vyvíjejí další terapie snižující Huntingtin a některé jsou v klinických hodnoceních. Sky-0515 Od Skyhawk Therapeutics je v současné době ve fázi 2/3 klinické studie a Novartis plánuje vyvinout studie fáze 3 PTC-518, nyní nazývaný VotePlam. Oba jsou užívány pilulkou. Roche’s Tominersen je zpět v pokusech S omezenější skupinou lidí, kteří mohou z terapie nejvíce těžit, a dalším ASO zvaným WVE-003 z věd v Wave Life Sciences může brzy vstoupit do pokusů o fázi 2/3. Obě drogy jsou dodávány pomocí páteřního kohoutku.

Spolu s výsledky AMT-130 přináší toto konkurenční pole Harding naději. „Nemyslím si, že to ostatní neuspěli. Je to jen, že se to nepodařilo ještě,„Říká – a pokud ano, mohli by umožnit ještě více lidem získat přístup k léčbě.