Studie rakoviny identifikuje, proč pacienti nereagují na personalizovanou imunitní terapii a vyvolávají novou vakcínu

Imunitní kontrolní terapie (IKT), která se pokouší využít vlastního imunitního systému pacienta v boji proti rakovině, revolucionizovala péči o rakovinu v posledních dvou desetiletích. Mnoho pacientů však na tuto terapii nereaguje a rezistence na léčiva v důsledku imunitně evazivních (nebo „studených“) nádorů zůstává špatně pochopena.

„Identifikace pravděpodobných neodpovídačů a mechanismů za touto rezistencí je zásadní pro vedení přesnosti IKT, rozvíjení účinnějších personalizovaných léčebných postupů a vyhýbání se závažným nákladům na neefektivní terapii,“ uvedl Scott Lippman MD významný profesor medicíny a akademický ředitel MS Programu MS v precizní medicíně v kalifornském lékařské fakultě.

Nyní, Lippman, který je také členem Centra pro inženýrství a rakovinu rakoviny a rakoviny rakoviny UC San Diego Nová studiepublikoval tento týden jako speciální článek a také vystupoval jako obálkový příběh pro září vydání Journal of Thoracic OncologyTo nabízí nový pohled na tuto základní výzvu v onkologii. Výzkum také vyvolal vývoj nové vakcíny proti rakovině, která by mohla zefektivnit IKT.

Genetické základy

A Předchozí studie Odolnosti proti IKT z Lippmanovy laboratoře poskytlo základ pro novou zprávu. V roce 2021 jeho skupina poprvé uvedla, že v určitých rakovinách hlavy a krku jsou specifické genetické změny na krátkém, tzv. P, rameno chromozomu 9 jsou největším řidičem neodpovídání IKT. Konkrétně se zaměřili na Lidský papilomavirus (HPV) – podtyp skvamózní rakoviny hlavy a krku, což je nejběžnější a smrtelná forma nemoci.

U tohoto typu rakoviny vědci zjistili, že ztráta jedné nebo obou kopií 9p nebo jejích částí byla singulární, nejhlubší hnací silou imunitního úhlu a rezistence na IKT napříč každou možnou chromozomální ztrátou nebo ziskem. Tento objev vyvolal vlnu nového výzkumu dokumentujícího 15%-20% 9p chromozomální ztráty kopií a rezistence na IKT, přičemž více než 10 skupin po celé zemi potvrzovalo nálezy hlavy a krku a jejich rozšiřování na podskupiny plic, mezoteliomu, melanomu a rakoviny močového měchýře.

„Our results were utilized by the nation’s largest clinical laboratories to support the Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) accuracy requirement in developing Medicare-covered 9p ICT-predictive tests, and is progressively defining the genomic basis of responsiveness to the most employed forms of oncologic therapeutics,“ said Lippman, referring to standard clinical biomarker tests that can be used to help predict whether ICT bude efektivní.

Dnes se tyto testy vztahují na některé další rakoviny, ve kterých existuje imunitní úhna ztráty 9P, zejména ne-squamous ne-malý buněčný rakovina plic.

Článek 2021 také zjistil, že zatímco 9p obsahuje mnoho imunitně regulačních genů, důsledek ztráty 9P je nepřímý, což způsobuje prudké snížení důležitých signalizačních molekul zvaných cytokiny-částečně CXCL9 a CXCL10. Tyto molekuly jsou ve skutečnosti kódovány ve zcela jiné části genomu, daleko od 9p.

Při průzkumné analýze dat sekvenování hromadných RNA (RNA-seq) pokrývající 17 187 lidských genů byla ztráta 9p spojena s extrémním nedostatkem rodiny chemokinů CXCR3, která zahrnuje CXCL9, CXCL10 a CXCL11. Ve skutečnosti CXCL10 a CXCL11 byly pozoruhodně dva nejvíce potlačené geny v celém datovém souboru.

„Tato data nám řekla, že jsme na něčem důležitém,“ poznamenal. „Klíčová role CXCL9/10 v mikroprostředí nádoru (TME) Programování a tyto počáteční nálezy 9p RNA-Seq způsobily intenzivní zájem o buněčné zdroje a regulaci těchto chemokinů. “

Pro novou studii společnost Lippman spojila čtyři výzkumné skupiny z celé země, aby provedly vyšetřování turné-de-síly zaměřené na to, jak specifické genomické změny ovlivňují a interagují s chemokiny CXCL9/10. Zahrnující tři veřejně dostupné rozsáhlé genomické datové soubory, 76 buněčné linie38 typy nádoruA dva geneticky inženýrské myší modely, tato práce vedla k vývoji nové vakcíny proti imunitním buňkám, která by mohla reprogramovat TME u nádorů 9p-ztráty.

Molekulární viník

Zatímco počáteční studie pomohla vědcům pochopit, co se děje v nádorech bez 9p, to, co nevysvětlovalo, bylo to, které geny vedly k tomuto účinku, což je nezbytné pro to, jak jej zvrátit. Snad nejúžasnější výsledky této nové práce zahrnují geny Interferon-I (IFN-I) typu I (IFN-I), které byly historicky podceňovány ve výzkumu imunologie rakoviny, na rozdíl od jejich protějšku II, II, Ifngkterý byl důkladněji studován vědci z rakoviny.

Všechny geny, které kódují lidské interferony typu I-celkem 17 genů-se vyskytují na chromozomu 9p na dvou sousedních lokusech (sekcích) 9p21.3 a 9p21.2. Nové výsledky nominují ztráty genu IFN-I při 9p21 jako všudypřítomné mechanismus imunitního úniku, soupeřící s dříve známými mechanismy souvisejícími se ztrátami HLA-klastru při 6p21.

„Zjistili jsme, že nedostatek IFN-I přispívá do imunitně uznávaného stavu, což je obtížnější Imunitní buňky Infiltrovat nádory a produkovat určité chemokiny, především CXCL9/10, které jsou indukovatelné IFN-y nezbytné pro přilákání aktivovaných T-buněk do místa nádoru, “řekla Teresa Davoli, Ph.D., spolupráva a docentka a docentka Grossman University v New York University.

Pro sondu mechanistické vazby mezi ztrátou 9p, IFN-I a CXCL9/10, vědci analyzovali údaje o sekvencingu RNA z myších pankreatických nádorů, které byly vytvořeny tak, aby chyběly části 9p21.3.

„Kvantifikovali jsme typy imunitních buněk, podtypy a subklustery exprimující CXCL9/10, měřili jejich počet, zlomky, expresi na buňky a prostorovou distribuci,“ uvedl spoluautor studie Kaloyan Tsanov, Ph.D., dříve Memorial Sloan Kettering Cancer Center a nyní asistentním profesorem na University of Chicago.

Vědci zjistili přímou korelaci mezi stavem IFN-I IFN-I a hojností a expresí imunitních buněk CXCL9/10+: genetická ztráta interferonů v nádorových buňkách snížila hladiny CXCL9/10, počet imunitních buněk CXCL9/10+ a heterogenitu podkluzu.

Vědci byli také schopni určit specifický podtyp IFN-I, nazvaného IFNε, jako převládající buněčnou intrinsic typ-I IFN, a přímá vazba mezi 9p-ztrátou tkáňově specifické efektorové T-buněčné ztráty a ztrátu t-cenky a ztrátu t-cenky a ztrátu CXCL9/10, Pathways.

„Interferonové geny – nikoliv včetně špatně studovaných Ifne ifne-Poskytněte silný signál odvozený z nádoru k hlavnímu zdroji CXCL9/10, “dodal Tsanov.

Ne náhodou

Kromě identifikace molekulárního zdroje rezistence na IKT je další otázka, která se vědci mohli zabývat tím, proč je relativně běžná rezistence na IKT. Obvykle mají buňky dvě kopie každého chromozomu a ztráta obou kopií (homozygotní delece) je vzácná, ale vědci zjistili, že ve srovnání se všemi ostatními lidskými chromozomovými rameny, nádory chybějící 9p častěji ztratí obě kopie. Data z analýzy Pan-rakoviny projektu celého genomů potvrdila význam ztráty 9p ​​u rakoviny, kde bylo zjištěno, že 9p byl nejčastějším homozygovanou ramenem.

„Je pozoruhodné, že 9P byla jednou z pouhých dvou zbraní, druhá byla 12Q, kde střední homozygotní deleční délka ve skutečnosti překročila heterozygotní délky,“ řekl spoluautor Azhar Khandekar, společný postgraduální student v UC San Diego a Národní rakovinový institut. Zejména se tyto dvě paže s poměrně více homozygotní delece také stávají místem, kde jsou umístěny interferonové geny: 9p pro IFN-I a 12Q pro IFN-II.

„Tato zjištění naznačují, že existuje silný selektivní tlak na hluboké delece interferonových genů, pravděpodobně povede k imunitnímu imunitnímu úhlu nádoru,“ říká Khandekar. Jinými slovy, tyto genomické změny nejsou náhodnými výskyty, ale místo toho evoluční adaptace umožňují rakovinným buňkám vyhnout se imunitnímu systému, což činí IKT neúčinné.

Nová vakcína

Tato zjištění by společně mohla mít podstatné důsledky pro personalizaci léčby rakoviny, zejména u vakcín proti rakovině, které jsou poněkud podobné IKT, pokud se oba zaměřují na imunitní systém. Vakcíny proti rakovině jsou však ve svém přístupu specifičtější a často se zaměřují na specifické nádorové antigeny nebo dráhy, zatímco léčba IKT má obecnější mechanismus účinku a uvolňuje brzdy imunitního systému k útoku na rakovinné buňky.

„Tato zpráva poskytuje důležité nové poznatky o regulaci CXCL9/10 a nabízí úroveň granularity, která byla dříve popsána v literatuře,“ řekl spoluautor studie Steve Dubinett, MD, děkan lékařské školy Davida Geffen v UC Los Angeles.

„Studie odhalí charakterizaci počtu a exprese a exprese imunitní buněk CXCL9+ a CXCL10+ imunitní buňky, studie odhaluje, že nádor-intrinský interferon typu I signalizace může řídit diferenciální imunitní imunitní aktivaci prostřednictvím downstream cxcl9 a/nebo cxcl10, které poskytují silné plyn pro tyto chemokiny pro pacienty, které jsou pro pacienty, které jsou pro pacienty, které jsou důkazy o nádoru, pro pacienty, které jsou pro pacienty, které jsou vyvíjeny, pro pacienty, kteří jsou nádorové důkazy pro pacienty. nádory. “

Pro využití této imunologie nádoru na klinice vytvořil Dubinettův tým vakcínu s použitím inženýrských imunitních buněk zvaných dendritické buňky (DC), aby obešel vyčerpání CXCL9/10 a spustil imunitní odpověď proti tumoru u nádorů 9p. Tento přístup byl úspěšně testován u myší a byl hlášen před několika měsíci. Jak však Dubinett poznamenává, „je zapotřebí dalšího výzkumu k odhalení klinického potenciálu této DC vakcíny u nádorů 9p ztráty.“

I když bude trvat více práce, než bude tento přístup využíván na klinice, vědci jsou nadšeni možnostmi, které tento průlom představuje.

„Je to obrovský krok vpřed pro personalizovanou terapii imunitní rakoviny,“ dodal Lippman.