Jak genové mutace řídí demenci u Parkinsonovy choroby

Parkinsonova choroba způsobuje pohyb i kognitivní deficity a po dlouhou dobu se považovalo za způsobeno akumulací proteinu zvaného alfa-synuklein v mozku. Ale nový Přírodní komunikace studie zjistil že kognitivní deficity vznikají jiným – a neočekávaným – mechanismem.

Nová zjištění naznačují, že mutace v genu zvaném GBA – což jsou rizikovým faktorem pro rozvoj Parkinsonovy choroby. kognitivní pokles Narušením toho, jak neurony spolu komunikují v mozku. Pacienti žijící s Parkinsonovou chorobou mohou zažít Kognitivní příznaky jako je obtížnost soustředění a zapomnění. V průběhu času se mnoho z nich dává rozvíjet demence, ve které mezi jinými příznaky zažívají hlubokou ztrátu paměti.

„Demence je často nejděsivější pro mnoho pacientů s Parkinsonovou chorobou, více než motorické příznaky“říká Sreeganga Chandra, PhD, profesor neurologie a neurovědy na Yale School of Medicine (YSM) a hlavní vyšetřovatel studie.„ Snažíme se pochopit základ kognitivní dysfunkce a zda můžeme najít cíle, jak ji zlepšit. “

Mutace GBA řídí kognitivní dysfunkci u Parkinsonovy choroby

Ve studii vědci analyzovali tři typy myších modelů: zvířata, která nadměrně exprimovala gen zvaný SNCA, který kóduje alfa-synuklein Mutanty proteinu, GBA a křížové dvojité mutanty GBA-SNCA. Pomocí těchto modelů tým provedl řadu experimentů, které testovaly motorické a kognitivní funkce zvířat v průběhu času mezi třemi a 12 měsíci věku.

Experimenty ukázaly, že motorická dysfunkce byla spojena se zvýšeným alfa-synukleinem. Mutanty SNCA a GBA-SNCA-dva modely, které zvýšily alfa-synuklein-se zkušené motorické deficity, které se v průběhu času zhoršily, ale mutanty GBA nevyvinuly žádné motorické deficity.

Kognitivní deficity byly na druhé straně spojeny s mutacemi GBA. Mutanty GBA a GBA-SNCA vyvinuly srovnatelné kognitivní deficity již tři měsíce, které přetrvávaly po 12 měsících, zatímco mutanty SNCA nevykazovaly žádnou dysfunkci.

Zjištění zdůrazňují, že Parkinsonovy příznaky nemoci jsou poháněny různými mechanismy, přičemž motorické deficity jsou přísně spojeny s nahromadění alfa-synukleinu a kognitivní deficity způsobené mutacemi GBA.

„To nám dává jistotu, že můžeme použít mutace GBA jako okno k porozumění kognitivní dysfunkci u Parkinsonovy choroby,“ říká DJ Vidyadhara, PhD, bývalý postdoktorand v YSM a prvním autorem studie.

Kognitivní deficity mohou začít v synapse

Dále se vědci vykopali dále do toho, co by mohlo být řízení kognitivních deficitů. Prostřednictvím jednobuněčné RNA sekvenování mozkové tkáně zjistili, že mnoho genů spojených s funkcí synapsí bylo v mutantech GBA a GBA-SNCA downregulováno. Synapse jsou drobné křižovatky mezi neurony. Pro komunikaci jeden buňka uvolňuje malé balíčky zvané vezikuly, které obsahují chemické posly do synapse, které pak přijímají druhá buňka.

Vědci dále potvrdili ztrátu synapse v kůře tkáně modelů GBA a GBA-SNCA.

„Mutace GBA způsobují kognitivní deficity modulací obchodování s synaptickými vezikulami,“ říká Chandra.

Laboratoř Chandry provádí další výzkum synaptických vezikul mutantů GBA a lidských neuronů, aby lépe porozuměl patologii řídí kognitivní dysfunkci.

Zatímco agregace alfa-synukleinu jsou běžným charakteristickým znakem Parkinsonovy choroby, mezi neurovědci roste uznání, které ne všechny případy přítomné této patologii, říká Chandra. „Existují aspekty nemoci, které nejsou poháněny patologií alfa-synukleinu, a měli bychom je vyšetřovat.“