Odlišení časné a pozdní genetiky deprese

Oddělením časného a pozdního nástupu deprese výzkumníci odhalili skryté genetické podpisy, které přetvářejí naše chápání rizika, závažnosti a vývoje mozku.

Studie: Asociační analýzy celého genomu identifikují odlišné genetické architektury pro depresi s časným a pozdním nástupem. Obrazový kredit: Bits And Splits/Shutterstock.com

Velká depresivní porucha (MDD) se projevuje širokou škálou klinických příznaků, které odrážejí interakci genetických a environmentálních faktorů. Lepší pochopení jeho příčin by podpořilo lepší klinický management a lepší výsledky tím, že by umožnilo cílené strategie.

Nedávná studie zveřejněná v časopise Genetika přírody zkoumali rozdíly v genetických faktorech, které podporují podtypy MDD s časným a pozdním nástupem.

Definování podtypů deprese

MDD s časným a pozdním nástupem se vyskytuje a postupuje odlišně. První z nich je spojena s psychotickými příznaky, pokusy o sebevraždu a dalšími fyzickými a duševními chorobami. Naproti tomu pozdní nástup MDD má tendenci se projevovat sníženou kognitivní výkonností a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem.

K problému rozlišení mezi časným a pozdním nástupem však kromě jiných důvodů přispívají různé metodiky, malé vzorky a zkreslení paměti. Současná studie využila velké velikosti vzorků a dostupnost longitudinálních dat, včetně přesných záznamů o věku pacienta při první diagnóze, což je cenná náhrada za věk při nástupu MDD.

Dostupnost velkých vzorků od Psychiatric Genomics Consortium a dalších globálních biobank usnadnila celogenomové asociační studie (GWAS) MDD. Zatímco tento přístup odhalil genetické varianty spojené s MDD, genetická místa spojená se specifickými podtypy MDD zůstávají neprozkoumaná.

Jak byla analyzována deprese

Současná studie provedla metaanalýzu MDD s časným a pozdním nástupem na základě GWAS, čímž překonala klinickou heterogenitu. Studie čerpala ze severských biobank poskytujících longitudinální zdravotní údaje k prošetření 46 708 případů MDD s časným nástupem a 37 168 případů MDD s pozdním nástupem.

Věk při první diagnóze se těsně blíží skutečnému věku nástupu, s hlášenou genetickou korelací ~0,95 mezi těmito dvěma měřeními.

Klíčové genetické rozdíly

Vědci našli 12 genomových lokusů (chromozomálních lokalizací), zahrnujících 17 významných genů spojených s časným nástupem MDD, oproti pouze dvěma (včetně čtyř významných genů) pro pozdní nástup MDD. Ty byly mezi 80 lokusy v GWAS všech případů MDD a souhlasí s těmi, které byly hlášeny v předchozích podobných studiích. Studie také poznamenala, že dědičnost založená na SNP byla téměř dvakrát vyšší pro MDD s časným nástupem (11,2 %) než pro MDD s pozdním nástupem (6 %) a že MDD s časným nástupem vykazovala nižší polygenitu, což naznačuje méně kauzálních variant s srovnatelně větší velikostí účinku.

MDD s časným a pozdním nástupem vykazovaly mírnou vzájemnou korelaci, což naznačuje existenci rozdílů v jejich genetických profilech. Časný nástup MDD byl spojen s genetickými lokusy významnými v neurovývoji, což naznačuje souvislost s raným vývojem mozku. Naproti tomu u pacientů s pozdním nástupem MDD byl v mužských fetálních tkáních přítomen pouze jeden epigenetický marker. Ani jeden podtyp nevykázal obohacení v dospělých mozkových tkáních, což by podle autorů mohlo odrážet omezenou statistickou sílu, zejména pro MDD s pozdním nástupem.

Tyto dva podtypy MDD se také lišily v korelaci mezi jejich genetickou architekturou a jinými vlastnostmi. Genetické lokusy s časným nástupem MDD vykazovaly nejvyšší korelaci s pokusy o sebevraždu, více než dvakrát vyšší než u MDD s pozdním nástupem. MDD s časným nástupem více korelovala s pokusy o sebevraždu než druhý podtyp, ale oba měly podobné účinky na sebevražednou smrt.

Mendelovské randomizační analýzy dále podpořily domnělý kauzální účinek MDD s časným nástupem na pokus o sebevraždu, zatímco dopad na sebevražednou smrt byl u všech podtypů podobný.

Tyto dva podtypy také vykazovaly rozdíly v jejich korelaci mimo jiné s posttraumatickou stresovou poruchou, týráním v dětství, poruchou autistického spektra a schizofrenií. MDD s časným nástupem měla překrývající se genetické souvislosti se srdečním selháním a markery indexu tělesné hmotnosti.

Je zajímavé, že MDD s pozdním nástupem také vykazovalo překrývání svých genetických lokusů s mnoha rysy, jako je pokus o sebevraždu nebo sebevražedná smrt. Zdálo se však, že jsou řízeny hlavně geny společnými pro oba podtypy a byly oslabeny po úpravě na MDD s časným nástupem. Naproti tomu opak nebyl pravdou. Došlo k omezené replikaci subtypově specifických lokusů v Britská biobankas pouze jedním lokusem vykazujícím nominální význam; velikost účinků napříč kohortami však zůstala vysoce korelovaná.

Vzorce rizika PRS

Vědci také vypočítali skóre polygenního rizika (PRS) pro oba podtypy MDD. Zjistili významné souvislosti mezi PRS pro časný nástup MDD s různými klinickými ukazateli a výsledky, včetně rizika časného nástupu a celoživotního rizika MDD, rizika hospitalizace a změny diagnózy na bipolární poruchu nebo schizofrenii v průběhu času.

Některé duševní stavy byly jednoznačně spojeny s časným nástupem MDD PRS, včetně pokusu o sebevraždu nebo úmyslného sebepoškozování a problémů souvisejících se špatným zacházením v dětství. Další unikátní asociace zahrnovaly poruchu chování, schizotypální poruchu a další kódy MKN-10 související s dětskými nepřízní osudu. MDD s pozdním nástupem bylo pravděpodobněji spojeno s duševními chorobami nebo poruchami chování v důsledku užívání sedativ nebo hypnotik nebo obsedantně-kompulzivní poruchy.

Horní desátý percentil skóre PRS s časným nástupem MDD měl 26% riziko pokusů o sebevraždu v prvních deseti letech po diagnóze MDD. Středních 80 % mělo poněkud nižší riziko, 20 %, zatímco nejnižší desátý percentil měl riziko 12 %. Relativní riziko sebevražedných pokusů se snížilo o 43 % v nejnižším decilu ve srovnání se střední skupinou, ale nejvyšší decil měl o 13 % vyšší riziko než střední.

Rizikové křivky pro střední a nejvyšší decil se rozcházely pouze přibližně 5,5 roku po diagnóze a poměr rizika pro nejvyšší decil byl pouze okrajově významný.

Zejména mladí lidé se s největší pravděpodobností pokusí o sebevraždu, takže PRS s časným nástupem MDD je potenciálně cenná při identifikaci vysoce rizikových mladých lidí v této podskupině.

Důsledky pro psychiatrii

Studie se zaměřila na identifikaci genetických lokusů pro specifické podskupiny MDD, identifikované jejich příznaky a symptomy, čímž se snížily nežádoucí genetické variace mezi pacienty s MDD. Podobné strategie by mohly být použity k identifikaci dalších podskupin MDD definovaných rysy, jako jsou vegetativní symptomy nebo psychotické projevy.

Celkově vzato mohou naše zjištění poskytnout přesnost psychiatrie přístupy k MDD.

Autoři dále zdůraznili, že stratifikace MDD podle věku nástupu může odhalit biologicky koherentnější podtypy a může pomoci při vývoji cílené predikce rizik a strategií prevence.

Stáhněte si svou kopii PDF nyní!