Nová zjištění z přelomové studie SELECT odhalují, že kardiovaskulární přínos semaglutidu lze jen částečně vysvětlit zmenšením pasu, což naznačuje širší ochranné účinky nad rámec ztráty tuku.
Studie: Semaglutid a kardiovaskulární výsledky podle výchozích hodnot a změny v měření adipozity: předem specifikovaná analýza studie SELECT. Obrazový kredit: Liya Graphics / Shutterstock
V nedávné studii publikované v Lancetvýzkumníci zkoumali souvislosti mezi základními měřeními adipozity, změnami adipozity vyvolanými léčbou a rizikem závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (ŽEZLO) v semaglutid účinky na kardiovaskulární výsledky u lidí s nadváhou a obezitou (VYBRAT) soud.
Glukagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists“>GLP-1RA byly původně vyvinuty pro kontrolu glykémie u diabetu 2. typu a některé byly účinné při snižování kardiovaskulárního rizika a hmotnosti u lidí bez diabetu. Obezita je rizikovým faktorem kardiovaskulární mortality a morbidity, působí prostřednictvím metabolických, zánětlivých a hemodynamických drah.
Samotná hmotnost nedokáže zachytit rozdíly mezi podkožním a viscerálním tukem ani rozlišit mezi libovou a tukovou hmotou. Viscerální adipozita se kauzálně podílí na nepříznivých kardiovaskulárních výsledcích. Vztah mezi výchozí hodnotou adipozity, změnami adipozity vyvolanými léčbou a následujícími ŽEZLO je nejasný v GLP-1RA zkoušky.
O studiu
V této studii výzkumníci zkoumali souvislosti mezi základními měřeními adipozity, změnami adipozity vyvolanými léčbou a ŽEZLO riziko v VYBRAT soud. VYBRAT byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3 hodnotící, zda je semaglutid jako doplněk standardní péče lepší než placebo ve snižování ŽEZLO riziko u 17 604 nediabetických pacientů s obezitou nebo nadváhou a kardiovaskulárním onemocněním (CVD).
Způsobilí pacienti byli ve věku ≥ 45 let s indexem tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 27 kg/m² a zavedené CVD (předchozí mrtvice, symptomatické onemocnění periferních tepen nebo infarkt myokardu). Účastníci byli randomizováni ke zvyšujícím se dávkám semaglutidu nebo placeba jednou týdně. Účastníci byli randomizováni tak, aby dostávali 16týdenní eskalaci dávky semaglutidu nebo injekci placeba. Dávky semaglutidu byly 0,24 mg, 0,5 mg, 1 mg a 1,7 mg, přičemž cílová dávka (2,4 mg) začala v 17. týdnu.
Primární výsledek byl ŽEZLOdefinován jako složený nefatální infarkt myokardu, nefatální mrtvice nebo kardiovaskulární úmrtí. Změny v obvodu pasu (WC) a tělesná hmotnost byly odhadnuty z výchozí hodnoty a byla porovnána léčebná ramena. ŽEZLO riziko bylo shrnuto na základě měření výchozí adipozity a změn adipozity po randomizaci.
Analýzy změn po randomizaci používaly orientační přístup, začínající ve 20. týdnu a vylučující události před tímto bodem, a byly spíše pozorovací než kauzální. Souvislost mezi změnami adipozity během prvních 20 týdnů a následujících ŽEZLO bylo posouzeno riziko. navíc ŽEZLO riziko bylo analyzováno na základě změn adipozity v průběhu studie až do smrti nebo týdne 104. Coxův model proporcionálních rizik hodnotil, do jaké míry mohou být změny adipozity markery nebo mediátory účinku semaglutidu na ŽEZLO snížení.
Zjištění
Vyšší BMI byl spojován s ženským pohlavím, mladším věkem a neasijskou národností. Prevalence prediabetu, krevní tlak a zánětlivá zátěž vykázaly nárůst od nejnižší k nejvyšší BMI kategorie. Průměrná doba expozice byla 33,3 měsíce pro semaglutid a 35,1 měsíce pro placebo a průměrná doba sledování byla 39,8 měsíce. Semaglutid snížen ŽEZLO incidence, s žádnou heterogenitou účinku napříč základními měřeními tělesného habitu.
V každé skupině, ŽEZLO riziko bylo nižší u pacientů s nižšími základními měřeními adipozity. V semaglutidové větvi riziko kleslo asi o 4 % na 5 kg nižší výchozí hmotnost (HR 0,96), zatímco tento trend nebyl významný v rameni s placebem; pro obvod pasu obě paže vykazovaly asi o 4 % nižší riziko na 5 cm menší výchozí linii WC. Do 20 týdnů, první událost ŽEZLO se již rozcházela mezi pažemi (HR 0,58), což podporuje časný účinek léčby.
Ve 20. týdnu se průměrné změny tělesné hmotnosti a WC byly -6,4 % a -5,0 cm pro semaglutidovou skupinu a -0,8 % a -1,1 cm pro skupinu s placebem. Změny adipozity ve 20. týdnu v rameni semaglutidem představovaly 68 % snížení WC a 71 % ztráty hmotnosti pozorované v týdnu 104. Dále 11 % z celkového počtu ŽEZLO došlo během prvních 20 týdnů. V semaglutidovém rameni nebyl v následujícím lineární ani nelineární trend ŽEZLO riziko množstvím úbytku hmotnosti ve 20. týdnu; byla však pozorována lineární souvislost mezi vyššími WC snížení a následné snížení ŽEZLO riziko (HR 0,91, 95 % CI 0,84–0,98, p = 0,02). Nelineární účinky byly pozorovány ve skupině s placebem, řízené vyšším ŽEZLO výskyt mezi účastníky s alespoň 5% úbytkem hmotnosti v souladu s možným neúmyslným nebo s nemocí souvisejícím úbytkem hmotnosti.
Mezi těmi, kteří zhubli ve 20. týdnu, měla skupina semaglutidů nižší ŽEZLO výskyt než ve skupině s placebem. Ve 104. týdnu měli příjemci placeba s největším úbytkem hmotnosti nejvyšší ŽEZLO incidenci, zatímco příjemci semaglutidu s největším snížením hmotnosti měli nejnižší výskyt. Skupina se semaglutidem vykazovala lineární trend směrem ke snížení v průběhu studie ŽEZLO riziko s rostoucí ztrátou hmotnosti.
Navíc skupina semaglutidů vykazovala lineární trend směrem k nižší ŽEZLO se změnami v WC v týdnu 20. Zejména nebylo prokázáno, že by časově proměnný úbytek hmotnosti zprostředkovával účinek semaglutidu na ŽEZLO. Účtování za předčasné WC změna utlumila léčbu HR od 0,80 do 0,86, což ukazuje spíše na částečné než úplné zprostředkování. Brzy WC snížení představovalo odhadem 33 % účinku. Mezi příjemci placeba měli pacienti s alespoň 5% úbytkem hmotnosti vyšší úmrtnost ze všech příčin než účastníci placeba s menšími ztrátami nebo nárůstem hmotnosti.
Závěry
Stručně řečeno, semaglutid byl v redukci lepší než placebo ŽEZLO napříč celou základní linií WC nebo úrovně hmotnosti od počátku studie. Časné snížení tělesné hmotnosti během studie však nesouviselo s kardiovaskulárními přínosy po 20 týdnech. Další, WC byl lineárně spojen se semaglutidovými účinky. Ukázaly to mediační analýzy WC snížení představovalo 33 % účinku. Analýzy po randomizaci byly průzkumné a nemohou potvrdit příčinnou souvislost a autoři poznamenali, že převážně bílá mužská populace může omezovat generalizovatelnost. Tyto výsledky ukazují, že kardioprotektivní účinky semaglutidu přesahují redukci adipozity. Financování: Novo Nordisk; ClinicalTrials.gov NCT03574597.
