Nová cesta pro vakcíny proti HIV a léčbu autoimunitních onemocnění

Lipidy jsou mastné molekuly, které tvoří buněčné membrány a vytvářejí ochrannou bariéru, která reguluje to, co vstupuje a opouští buňku. Až donedávna vědci věří, že protilátky nemohou bezpečně zaměřit lipidy, aniž by riskovaly poškození zdravých tkání, protože stejné lipidy, které se objevují v virech, jsou široce distribuovány v celém těle.

Nyní vědci ve výzkumu Scripps použili počítačové modelování k ilustraci, jak konkrétní třída protilátky Ve skutečnosti používejte lipidy k rozpoznání viru HIV. Jejich práce zdůrazňuje vlastnosti protilátky, které by lidem mohly pomoci navrhnout lepší vakcíny pro HIV a dokonce Autoimunitní onemocnění.

„Tato práce nám dává jasnější obrázek o tom, jak tyto protilátky interagují s virovou membránou, což dává plán, na který se můžeme potenciálně vztahovat Design vakcíny“říká Marco Mravic, odborný asistent společnosti Scripps Research.

Tato studie, Publikováno v elife 7. dubna 2025 se zaměřila na široce neutralizující protilátky (BNAB): třída vysoce účinných imunitních buněk, které se zapadají do části viru HIV známé jako membránová proximální exponovaná oblast nebo MPER. Vědci mají zájem o BNABS o jejich potenciálu prevence a léčby HIV, ale bylo těžké pochopit, jak rozpoznávají MPER, protože se nachází.

„Tato oblast sedí přímo u Lipid Bilayer—OR MOMBRANE-V HIV buňkách, “říká první autor Colleen Maillie, společný kandidát Ph.D. v laboratořích Mravic a Andrew Ward, který byl spoluautorem tohoto příspěvku.„ Je notoricky obtížné ho dosáhnout. “

Zjištění staví na předchozí práci prováděné ve Scripps Research: Laboratoře profesorů Michael Zwick a Dennis Burton identifikovali velmi vzácné protilátky zaměřené na důležitý epitop MPER a laboratoře profesorů Ian Wilson a Ward použily Strukturální biologie pro ilustraci toho Lipidy by mohly být důležité pro BNABS rozpoznávající HIV a cílení na mper.

Ve své nové studii chtěli Mravic a jeho tým hlouběji kopat do těchto minulých objevů. Použili počítačové modelování k simulaci toho, jak se protilátky přibližovaly a vázaly se na MPER. Modely identifikovaly dva klíčové strukturální rysy na protilátkách. Jedním z nich byly oblasti smyčky, vysoce variabilní oblasti na protilátce, které jsou nejvíce zodpovědné za jejich funkci a které rozpoznávají a vážou na klíčová místa na viru.

Druhým byly rámcové oblasti, které vytvářejí listy struktury na povrchu membrány viru. Tyto rámcové sekce jsou od narození pevně zapojeny a obecně nebyly považovány za důležité pro vazbu. Takové zjištění podporuje „zárodečné cílení“ Strategie pro návrh vakcíny proti HIV propagovala ve Scripps Research profesora Williama Schief.

Použití výpočetních nástrojů také poskytlo týmu výhodu oproti osobám experimentování, protože je pro vědce obtížné pracovat s proteiny a lipidy současně. Předchozí studie ignorovaly membrány, aby se zaměřily na MPER, vysvětluje Maillie, takže vědci nevěděli, jak se protilátka orientovaná vůči membráně orientovala.

Vědci v této oblasti debatovali o tom, zda protilátka nejprve rozpoznává složku lipidové membrány a poté difunduje přes virový povrch, aby dosáhl MPER, nebo naopak. Práce Scripps Research Team naznačuje, že první je věrohodný, po simulaci protilátek v dvojvrstvě vyrobené pouze z lipidů. A tento důkaz jim pomáhá lépe porozumět tomu, jak se tyto protilátky zaměřují na lipidy.

Maillie byla také překvapena tím, jak přesně tým reprodukoval interakce na atomové úrovni ve svých simulacích.

„Bylo opravdu skvělé vidět, že tyto přístupy založené na fyzice v našich simulacích jsou schopny přesně modelovat to, co vidíme v přírodě prostřednictvím experimentování,“ říká. „Pokud máme tuto přesnost, co jiného můžeme začít určit o těchto protilátkách?“

Jednou z takových otázek je, jak protilátky vyvíjejí tyto rysy zaměřené na lipidy na prvním místě. Tělo se musí vyhnout cílení na lipidy ve svých vlastních membránách, takže tradičně jakékoli zvýšení afinity lipidů bylo spojeno s autoimunitním rizikem.

Když však tým modeloval protilátky v různých stádiích zralosti, viděli, že afinita protilátky k lipidové složce na viru HIV se zvýšila, jak se protilátky dospěly.

„To bylo poněkud šokující – že imunitní systém toleruje tyto zvýšené afinity pro membránu,“ říká.

Klíčem může být specifičnost. Autoimunitní onemocnění jsou spojena s méně specifickými interakcemi mezi protilátkami a lipidy. Na druhé straně se zdá, že tyto nově studované protilátky se zaměřují na dobře definované membránové rysy-interakci týmu mapovaným na atomové detaily.

„Struktura samotné protilátky má princip kódování k rozpoznávání lipidů, což je něco, co bylo podceňováno dříve,“ říká Maillie.

Porozumění těmto strukturálním determinantům by mohlo otevřít nové dveře ve výzkumu vakcíny i v návrhu syntetické protilátky. U HIV vědci navrhují antigeny, které vyvolávají produkci protilátek, které mohou zaměřit oblast MPER s proteinem i lipidovou specificitou, stejně jako BNAB.

Kromě HIV by zjištění mohla mít důsledky pro nemoci, jako je lupus, kde protilátky zaměřují na vlastní membrány těla.

„Je opravdu zajímavé sledovat, jak se tento princip rozpoznávání lipidů může lišit v rámci jiných škodlivých onemocnění, kde zrání protilátek hraje klíčovou roli,“ říká Maillie.

Vědci také věří, že tyto poznatky by mohly vést úsilí v inženýrství protilátek a potenciálně poskytnout syntetické protilátky, které mohou rozpoznat komplexní proteiny v buněčné membráně, jako jsou iontové kanály nebo proteinové receptory spojené s G, což jsou žádoucí cíle při vývoji léčiva.

„Inženýři syntetických proteinů se na to mohou podívat a říci:„ Imunitní systém toleruje tyto specifické prvky zaměřené na lipidy, “říká Maillie. „Možná, že jiné protilátky mohou začít začlenit a využívat je ve svůj prospěch.“

Příspěvek, „Ab initio predikce specifických fosfolipidových komplexů a membránových asociace protilátek HIV-1 MPER simulacemi“, byla spoluautorována Colleen A. Maillie, Kiana Golden, Ian A. Wilson, Andrew B. Ward a Marco Mravic.