Objev mozkových enzymů může otevřít novou cestu k léčbě neurodegenerativních onemocnění

Vědci odhalili dříve neznámý molekulární mechanismus, který pomáhá vysvětlit, proč jsou stárnutí a neurologická onemocnění tak často doprovázeny poruchami spánku, náladami a kognitivním úpadkem – a co je zásadní, jak lze tyto účinky zvrátit.

Metabolická nerovnováha ve stárnoucích mozcích

studium, zveřejněno v recenzovaný časopis Příroda komunikaceidentifikovali enzym vázaný na dlouhověkost jako aktivní metabolický spínač v mozku spíše než pasivní marker stárnutí.

Výzkum se soustředil na tryptofan, esenciální aminokyselinu běžně spojovanou se spánkem, protože je prekurzorem serotoninu a melatoninu. Vědci však tvrdí, že tento pohled je neúplný. Tryptofan také pohání samostatnou metabolickou cestu, která produkuje buněčnou energii, a rovnováha mezi těmito cestami je rozhodující pro zdraví mozku.

Po celá léta vědci pozorovali, že tato rovnováha je narušena stárnoucí mozky a ještě závažněji u neurodegenerativních a psychiatrické poruchy, přispívající ke zhoršené náladě, učení a spánku. Až dosud byla molekulární příčina tohoto narušení neznámá. „Tato nerovnováha byla opakovaně dokumentována, ale mechanismus za ní zůstal záhadou,“ řekla profesorka Debra Toiberová z oddělení přírodních věd Ben-Gurionovy univerzity, která výzkum vedla.

Klíčový enzym SIRT6

Pomocí lidských buněčných linií vedle modelů myší a ovocných mušek identifikoval Toiberův tým enzym sirtuin 6 nebo SIRT6 jako centrální regulátor. SIRT6 je známý svou rolí v dlouhověkosti, ale studie ukazuje, že funguje také jako strážce metabolismu tryptofanu.

Když je aktivita SIRT6 nedotčena, tryptofan je správně distribuován mezi drahami, které generují energii, a těmi, které produkují serotonin a melatonin, neurotransmitery, které chrání mozek a regulují náladu a spánek. Když aktivita SIRT6 klesá – což je charakteristický znak stárnutí – rovnováha se dramaticky posune.

Tryptofan je odkloněn směrem k kynureninové dráze, která podporuje produkci energie, ale také vytváří vedlejší produkty, o kterých vědci zjistili, že jsou toxické pro nervové buňky. Současně klesá produkce serotoninu a melatoninu, což zbavuje mozek sloučenin nezbytných pro nervovou stabilitu. „Nejde jen o postupný pokles,“ řekl Toiber.

„Je to aktivní metabolické přesměrování, které poškozuje nervový systém.“ Vědci také prokázali, že poškození není nevyhnutelné. V modelech ovocných mušek bez SIRT6 tým inhiboval druhý enzym, TDO2, který hraje klíčovou roli při protlačování tryptofanu do kynureninové dráhy.

Blokování TDO2 významně zabránilo neuromotorickému zhoršení a snížilo patologické změny v mozkové tkáni, což ukazuje na jasnou terapeutickou příležitost. „Náš výzkum staví enzym SIRT6 jako kritický a primární lékový cíl v boji proti degenerativní mozkové patologii,“ řekl Toiber.

Možná léčba

„Tato zjištění mění způsob, jakým chápeme vztah mezi stárnutím a funkcí mozku. Nejde jen o opotřebení, ale o specifickou metabolickou poruchu, kterou lze napravit.“ Dodala, že výsledky otevírají dveře vývoji léků, které inhibují TDO2 nebo intervencím, včetně nutričních strategií, které obnovují rovnováhu mezi tryptofanovými cestami. Spíše než zvládání příznaků poruch spánku, deprese nebo neurodegenerace by se budoucí terapie mohly zaměřit na nápravu základní metabolické nerovnováhy ve využití tryptofanu.

Sloučeniny, které zesilují aktivitu SIRT6 nebo selektivně inhibují TDO2, by mohly snížit hromadění neurotoxických metabolitů a zároveň obnovit produkci serotoninu a melatoninu. Studie také zvyšuje možnost využití stávajících sloučenin. TDO2 již byl zkoumán v jiných oblastech, včetně rakoviny a imunologie, což znamená, že již mohou existovat experimentální inhibitory a částečná bezpečnostní data.

Přesměrování nebo zdokonalování takových sloučenin pro neurologické indikace by mohlo výrazně zkrátit časové osy vývoje ve srovnání se zcela novými léky.

Potenciální biomarkery

Kromě léčby tato práce naznačuje cestu k dřívější diagnóze. Změny v metabolitech tryptofanu nebo snížená aktivita SIRT6 by mohly sloužit jako biomarkery detekovatelné v krvi nebo mozkomíšním moku, což lékařům umožní identifikovat jedince s rizikem kognitivního poklesu, poruch nálady nebo poruch spánku dříve, než se symptomy stanou vážnými.

Takové biomarkery by mohly být také použity k přesnějšímu sledování progrese onemocnění nebo odpovědi na terapii. Mezinárodní spolupráce zahrnovala výzkumníky z Ben-Gurion University of the Negev, KU Leuven’s VIB Center for Cancer Biology v Belgii, Skolkovo Institute of Science and Technology v Rusku a Jihočeské univerzity v České republice.

Publikováno – 22. prosince 2025 22:03 IST