Jak kyselost mění imunitní odpověď

Začalo to vínem. Nebo přesněji rozhovor o tom. „S kolegy jsme mluvili o tom, jak si někteří lidé myslí, že pití vína může být protizánětlivé,“ vzpomíná Xu Zhou, Ph.D., z oddělení gastroenterologie, hepatologie a výživy v Bostonské dětské nemocnici. „Neexistuje pro to žádný vědecký důvod, ale víme, že víno je kyselé.“

Přibližně ve stejnou dobu Zhou a jeho tým zkoumali širší slepou skvrnu v imunologii: roli tkáňového mikroprostředí (jako je pH, koncentrace kyslíku a soli) při utváření imunitní funkce. Zatímco většina výzkumů se soustředila na buněčné posly, jako jsou cytokiny, Zhou byl zvědavý, jak může fyzikální a chemické složení tkání ovlivnit imunitní buňkyzvláště v nemoci.

Inspirován jejich konverzací o víně a zaujatý těmito přehlíženými složkami zahájil tým Zhou studii, která zkoumala, jak kyselost ovlivňuje imunitní buňky. Jejich zjištění, zveřejněno v Buňkaukazují, že pokles pH může potlačit imunitní reakce narušením proteinu zvaného BRD4 – důležitého regulátoru genové aktivity v imunitních buňkách. Tento malý chemický posun by mohl mít velké důsledky pro léčbu nemocí souvisejících se zánětem.

Kyselina, zánět a imunitní reakce

Zánět je kritický pro boj s infekcí a zraněním, ale příliš mnoho může způsobit poškození tkáně. U závažných stavů, jako je sepse, může zánět snížit pH krve, což je stav nazývaný acidóza. „Ph krve je v našem těle normálně poměrně stabilní, pohybuje se mezi 7,3 a 7,4. Z tohoto velmi úzkého regulovaného rozsahu jen zřídka uvidíte někoho s rozsahem pH nad 0,1 jednotky,“ říká Zhou. „V případě pacientů se sepsí je pH kolem 7,2 opravdu velmi špatným prognostickým markerem pro přežití.“

Pokud se kyselost neustále projevuje při těžkém zánětu, Zhou uvažoval: Mohlo by to dělat víc než jen signalizovat onemocnění? Může to mít vliv na chování imunitních buněk?

Od vína ke kvasinkám: Chybějící kousek

Zhou a jeho tým to testovali mírným vystavením myších a lidských imunitních buněk kyselé podmínky (snížení extracelulárního pH ze 7,4 na 6,5) a sledování změn v genové aktivitě. Zjistili, že tento malý posun potlačil klíčové imunitní transkripční programy.

Pomocí genetických nástrojů, zobrazování a imunoprecipitace chromatinu sekvenování (ChIP-seq), tým vysledoval imunosupresivní účinek na BRD4 – protein, který pomáhá zapínat zánětlivé geny. V kyselých podmínkách ztratil BRD4 svou schopnost tvořit kapénkové shluky (nazývané kondenzáty) uvnitř jádra, struktury, které jsou nezbytné pro jeho roli aktivující geny.

Tento mechanismus zůstával po léta záhadou, dokud Zhou nenarazil na studii o snímání pH u pučících kvasinek. Článek popisuje protein citlivý na pH, který reguluje genová exprese se dvěma histidinovými zbytky a neuspořádanou proteinovou smyčkou – funkcemi, které používá ke snímání kyselosti a úpravě toho, které geny jsou zapnuty nebo vypnuty. Ukázalo se, že je to chybějící článek: kyselost narušuje kondenzáty BRD4 a přetváří genovou expresi v imunitních buňkách.

„Umíte si představit, jak to bylo překvapivé: lidé studující imunitní buňky se spoléhají na něco z kvasinek,“ uvažuje Zhou. „Ale fungovalo to.“

V myších i lidských buňkách kyselost narušila schopnost BRD4 vázat chromatin a aktivovat geny, čímž účinně oslabila imunitní reakce. To by mohlo vysvětlovat, proč se imunitní buňky často snaží fungovat v kyselém prostředí, jako jsou nádory nebo místa chronického zánětu.

Odhalením toho, jak BRD4 reaguje na pH, Zhouův tým odhalil nový molekulární mechanismus za potlačením imunity, který by mohl být zaměřen na onemocnění. Výzkum poukazuje na pH jako na páku, která může zvýšit nebo snížit imunitní aktivitu v závislosti na potřebě.

Položení základů pro budoucí terapie

Tyto objevy poukazují na nové možnosti v imunitní terapii. „Můžeme uvažovat o využití některých poznatků, které máme, při konstrukci CAR-T nebo buněčných terapií, kde můžeme udělat imunitní buňky odolné vůči těmto kyselým mikroprostředím,“ vysvětluje Zhou.

Důsledky však přesahují rakovinu: „Chceme obnovit tyto ztracené funkce v imunitním systému,“ říká Zhou, „buď omezením toho, jak silně potřebují reagovat, nebo obnovením potlačené imunitní reakce.“

Zhouova laboratoř nyní zkoumá strategie pro stabilizaci BRD4 nebo regulaci intracelulárního pH. „Můžeme potenciálně vytvořit nové modely pro sledování pH uvnitř tkání a malých strojů, které dokážou zvrátit většinu těchto aktivit potlačujících imunitu,“ říká. „To nám dává schopnost porozumět tomu, jak je pH uvnitř buněk během onemocnění narušeno a jak bychom mohli ovládat toto intracelulární prostředí, abychom naprogramovali imunitní odpověď.“

Přestože je objev stále v raných fázích, ukazuje na novou třídu imunitních terapií, které se nezaměřují pouze na imunitní buňky, ale také na prostředí, ve kterých působí. Budoucí léčba může zahrnovat léky, které chrání proteiny citlivé na pH, jako je BRD4 nebo upravené imunitní buňky, které mohou fungovat v kyselém stresu. Tento posun by mohl otevřít nové terapeutické možnosti pro pacienty s rakovinou, autoimunitními stavy nebo chronickým zánětem.

Jak říká Zhou: „Pouhé využití znalostí napříč různými spektry vědy nám skutečně pomáhá dělat nové objevy, které nebyly dříve popsány.“