Cílená terapie překonává buněčnou plasticitu u myších rakoviny jater

Vědci ze školy biomedicínských věd na LKS fakultě lékařské fakulty, University of Hongkong (Hkumed), provedli významný pokrok, který by mohl přetvořit léčebnou krajinu pro hepatocelulární karcinom (HCC), což je nejčastější typ rakoviny jater, který často rezistencí a recidivy. Tato rakovina je obzvláště převládající v jihovýchodní Asii a Číně.

Výzkum, Publikováno v časopise Vědecká translační medicínaodhalil dříve neznámý mechanismus, který umožňuje HCC růst agresivněji a vyhýbat se existujících terapiích. Tým také vyvinul nový inhibitor malých molekul, který by mohl zlepšit možnosti léčby pacientů s HCC.

Rozmotání tajemství odolnosti proti nádoru

Játra hrají klíčovou roli v různých metabolických funkcích. V HCC, rakovinné buňky významně je mění Metabolické procesy palivování růstu nádoru. „V naší studii jsme zjistili, že konkrétní metabolická cesta pomáhá rakovinné buňky Udržujte svou kmenivost, která se týká jejich zvýšené schopnosti růstu, šíření a přežití, “vysvětlil profesorka Stephanie Ma Kwai-Yee, spolupráce The Studie.

Profesor MA je profesorem Jimmyho a Emily Tang v oblasti molekulární genetiky ve škole biomedicínských věd v Hkumed a je také přidruženým místopředsedou (Research and Innovation) na HKU.

Tato cesta zahrnuje protein zvaný agpat4, který je hojný v obou Embryonální kmenové buňky a nádorové buňky HCC, ale zřídka se vyskytují v normálních tkáních. „Naše data ukazují, že AGPAT4 působí jako přepínač, díky kterému jsou rakovinné buňky flexibilnější a agresivnější,“ řekl profesor MA. „Tato flexibilita, známá jako plasticita nádoru, je spojena s vyšší šancí na rakovinu, aby se opakovala, šířila a odolávala stávajícím ošetřením, jako je sorafenib, široce používaný lék pro rakovina jater“

Výzkumný tým zjistil, že AGPAT4 zvyšuje přeměnu tukové molekuly zvané LPA (kyselina lysofosfatidová) na jinou molekulu zvanou PA (kyselina fosfatidová). Tento proces aktivuje signální dráhu zahrnující MTOR manažer Cell Manager a další proteiny, které podporují růst a přežití nádoru. Profesor MA dodal: „Když jsme zablokovali AGPAT4 v a Model myšiRůst nádoru se zpomalil a rakovina se stala citlivější na sorafenib. “

Vývoj inhibitoru pro cíl Agpat4

Na základě těchto zjištění se tým vyvinul sloučeninou s názvem CL26, která se konkrétně zaměřuje na AGPAT4. U předklinických modelů využívajících nádory odvozené od pacienta pracovaly CL26 v kombinaci s sorafenibem, aby významně potlačily růst nádoru. Toxikologická hodnocení prokázala minimální vedlejší účinky, což naznačuje, že sloučenina může být bezpečná pro budoucí klinické použití.

„Je to slibný krok vpřed,“ řekl profesor Clive Chung Yik-Sham, odborný asistent ve škole biomedicínských věd, Hkumed, který také vedl studii. „CL26 nám umožňuje zacílit na buňky rakoviny jater s přesností, což potenciálně zlepšuje výsledky u pacientů, kteří již nereagují na standardní léčbu.“

Oči na klinických studiích k ověření potenciálu léčby

„Náš výzkum naznačuje, že AGPAT4 pomáhá rakovinným buňkám HCC stát se přizpůsobivější a odolnější vůči terapii,“ řekl profesor MA. „Zaměřením na tento protein můžeme zvýšit účinnost sorafenibu a rozšířit terapeutické možnosti pro pacienty v klinickém prostředí. Naším cílem je nabídnout naději nespočet pacientů bojujících s touto náročnou chorobou.“

Profesor Chung dodal: „Schopnost CL26 přesně cílit AGPAT4 je pravděpodobně jedním z klíčových důvodů, proč to funguje tak dobře. Provádíme předklinické studie ve větším měřítku, abychom dále posoudili účinnost a bezpečnost CL26 a doufáme, že postupujeme na vyšetřování nových drogových studií a klinických studií.“