Mitochondrie působí jako energetické továrny v buňkách a mají svou vlastní, samostatnou DNA. U rakoviny byly pozorovány mutace na mitochondriální DNA (mtDNA), ale nebylo jasné, jak by tyto změny mohly ovlivnit růst rakoviny. Abychom našli odpovědi, vědci z výzkumné nemocnice v St. Jude kombinovali výpočetní nástroje a technologie sekvenování DNA, aby tyto mutace mtDNA v rakovinných buňkách pečlivě prozkoumali. Jejich nová metoda umožňuje vědcům určit, když se tyto mutace vyskytují, jak se mění při vývoji rakoviny a zda ovlivňují to, jak se chovají rakovinné buňky. Výsledky této studie byly dnes zveřejněny v Pokroky vědy.
Zkoumání role, kterou jednotlivé mutace mtDNA na rakovině byly, bylo historicky obtížné.
Každá buňka obsahuje stovky kopií mitochondriální DNA; Takže, a mutace Může být přítomen na nízkých hladinách v mnoha buňkách nebo na vysokých hladinách pouze v podskupině buněk. Tyto různé vzorce mohou mít dramaticky odlišné účinky na to, jak fungují buňky. “
Permanent Mamdu, MD, PhD, Odpovídající autor, St. Jude Department of Cell & Molecular Biology
Mutace mtDNA nejsou náhodnými cestujícími na rakovině
K překonání této výzvy tým spojil několik technik, včetně výkonných výpočetních nástrojů, statistických analýz, hromadného celého genomového sekvenování a studií s jedním buňkami. Tento přístup jim umožnil určit, kolik mitochondriální DNA bylo v každé buňce mutováno, a když k těmto změnám došlo ve vztahu k vývoji rakoviny. Vědci překvapivě zjistili, že některé mutace mitochondriální DNA se vyskytují před buňkou rakovinnou – a že tyto mutace nejsou vždy náhodné. Zdá se, že v některých případech rakovinné buňky aktivně „vyberou“ pro kombinaci normální a mutované mitochondriální DNA.
„Tento přístup nám umožnil rozeznat neškodné mutace„ cestujících “od těch, které mohou rakovinu pomoci růst,“ vysvětlil Kundu. „To je něco, s čím se pole bojovalo až dosud.“
Tým Kundu se analýza dále podílel na nasazení nástroje s názvem Netbid2, vytvořený spoluautorem Jiyang Yu, PhD, St. Jude Department of Computational Biology Interim Chair. S tímto nástrojem vědci našli důkazy, že mtDNA může přispívat k rezistenci na terapii. Objevili mutaci mtDNA spojené se změnami cest spojených s rezistencí na glukokortikoidy, což je společná terapie pro Akutní lymfoblastická leukémie. Další analýza naznačila, že tento typ mitochondriální mutace může způsobit, že leukemické buňky s větší pravděpodobností odolávají léčbě.
Zatímco tento výzkum zdůrazňuje, že v leukémii mohou hrát mutace mitochondriální DNA, hlavním úspěchem je vytvoření nového vícerozměrného přístupu k zkoumání mtDNA. Kundu je optimistický ohledně hodnoty kopání hlouběji do tohoto přehlíženého rysu růstu rakoviny.
„Tato práce ukazuje, že mitochondriální DNA může ovlivnit jak leukémie začíná a jak postupuje,“ řekl Kundu. „Dalším důležitým krokem je použít tento přístup na mnoho dalších vzorků pacientů, abychom plně pochopili jeho dopad.“
Zdroj:
Reference časopisu:
McCastlain, K., et al. (2025) Somatické mutace mtDNA na středních hladinách heteroplasmy jsou zdrojem funkční heterogenity mezi primárními leukemickými buňkami. Pokroky vědy. doi.org/10.1126/sciadv.adt3873.
