Tlak z okolních tkání aktivuje invazivní programy v rakovinných buňkách. Toto mechanické napětí převizí epigenetickou regulaci.
Rakovinné buňky jsou notoricky přizpůsobivé, schopné posunout své vlastnosti, když se šíří po celém těle. Mnoho z těchto posunů pramení z epigenetických změn, které ovlivňují, jak DNA je organizován a vyjádřen spíše než mění samotný genetický kód. Protože takové změny jsou reverzibilní a mohou zapnout a vypnout, jsou obzvláště náročné na cíl v rakovinných terapiích.
Tradičně se předpokládalo, že epigenetické alterace jsou výsledkem hlavně z procesů uvnitř buňky, jako je chemické značení DNA a její související histonové proteiny, včetně mechanismů, jako je methylace histonu nebo acetylace DNA. Nová studie vedená Richardem Whiteem z Ludwiga Oxforda a Mirandy Hunter z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, publikované v Přírodaodhaluje, že fyzické podmínky obklopující rakovinné buňky jsou také silnými spouštěči epigenetické změny.
Mechanické napětí a HMGB2
Práce se zebrafish modelem melanomu, bílého, lovce a jejich spolupracovníků zjistila, že nádorové buňky pod těsným fyzickým uvězněním podléhají dramatickým strukturálním a funkčním posunům. Místo toho, aby se tyto buňky rychle množily, přecházejí na program „neuronální invaze“, který je vybavuje k migraci a infiltru okolní tkáně.
Ústředním bodem této transformace je HMGB2, protein, který ohýbá DNA. Studie ukazuje, že HMGB2 reaguje na mechanický stres vyvolaný uvězněním vazbou na chromatin a přetváří, jak je zabalen genetický materiál. Tato reorganizace vystavuje genomové oblasti spojené s invazivním chováním, což je zpřístupňuje pro vyjádření. Výsledkem je, že buňky se zvýšenou HMGB2 ztrácejí část své proliferativní kapacity, ale stávají se invazivnějšími a odolnějšími vůči terapii.
Přestavba pod tlakem
Tým také zjistil, že melanomové buňky se přizpůsobují tomuto vnějšímu tlaku tím, že přestaví jejich vnitřní kostru a vytvářejí strukturu podobnou kleci kolem jádra. Tento ochranný štít zahrnuje komplex LINC, molekulární most, který spojuje kostru buňky s jadernou obálkou a pomáhá chránit jádro před prasknutím a poškozením DNA způsobené stresem vyvolaným uvězněním.
„Rakovinné buňky se mohou rychle přepínat mezi různými stavy, v závislosti na narážkách v jejich prostředí,“ vysvětlil White. „Naše studie ukázala, že tento přepínač může být spuštěn mechanickými silami v mikroprostředí nádoru. Tato flexibilita představuje hlavní výzvu pro léčbu, protože terapie zaměřené rychle na dělící buňky mohou chybět ty, které přecházejí na invazivní, odolný fenotyp odolný vůči léku.“
Zjištění zdůrazňují roli mikroprostředí nádoru při formování chování rakovinných buněk, což ukazuje, jak mohou fyzické narážky řídit buňky k reorganizaci jejich cytoskeletu, jádra a architekturu jejich genomického obalu, aby se posunuly mezi stavy růstu a invaze.
Nejvíce však, studie také ukazuje, jak může fyzický stres působit jako silný – a podceňovaný – řidič epigenetické změny.
Reference: „Mechanické uvěznění řídí fenotypovou plasticitu v melanomu“ Mirandou V. Hunterem, Eshitou Joshi, Sydney Bowker, Emily Montal, Yilun MA, Young Hun Kim, Zhifan Yang, Laura Tuffery, Zhuoning Li, Eric Rosiek, Alexander Browing, Itai Yanai, Helen, Helen, Helen, Helen, Helen, Helen, Helen, Helen, Helen, Helen, Helen, Helen, Helen, Helen, Helen, itai Yanai, Marai. Elisa de Stachina, Pierre-Jacques Hamard, Richard P. Koche a Richard M. White, 27. srpna 2025, Příroda.
Dva: 10.1038/S41586-025-09445-6
Tato studie byla podpořena Ludwig Institute for Cancer Research, National Cancer Institute, The Cancer Research Society, Kanadskými ústavy pro zdraví, USA Národní zdravotní ústavyMelanomová výzkumná aliance, Debra a Leon Black Family Foundation, Pershing Square Sohn Foundation, Mark Foundation, Alan a Sandra Gerry Metastasis Research Initiative v MSKCC, Harry J. Lloyd Foundation, Consano, Starr Cancer Consortium a American Cancer Society.
Nikdy nezmeškáte průlom: Připojte se k zpravodaji Scitechdaily.
