Přebytečný tuk v mozkových imunitních buňkách oslabuje obranu proti Alzheimer’s. Blokování skladování tuků obnovilo jejich schopnost bojovat proti chorobám.
Po mnoho let vědci věřili, že tuk v mozku měl jen malé spojení s neurodegenerativními chorobami. Purdue University Vědci nyní tento pohled zpochybňují.
Jejich studie, publikovaná v Imunitaukazuje, že akumulace tuku v mikrogliích, imunitní buňky mozku, oslabuje kapacitu boje proti onemocněním. Objev ukazuje na nové terapeutické strategie v biologii lipidů, které by mohly podporovat mikrogliální aktivitu a zlepšit zdraví neuronů v podmínkách, jako jsou Alzheimerovy choroby. Práce vedl Gaurav Chopra, James Tarpo Jr. a Margaret Tarpo profesor chemie a (zdvořilostí) počítačové vědy v Purdue.
Při pohledu za plaky a spleti
Většina léčby Alzheimerovy choroby ve vývoji se zaměřuje na hlavní charakteristické znaky onemocnění: amyloidní beta proteinové plaky a proteinové spleti tau. Chopra však zaměřuje pozornost na neobvykle buňky naložené tukem nalezené kolem poškozených oblastí mozku.
V dřívějším výzkumu Publikováno v PřírodaChopra a jeho kolegové ukázali, že astrocyty – buňky, které poskytují podporu neuronů – uvolní mastné kyselina To se stává toxickým pro mozkové buňky za podmínek onemocnění. Další Studie spolupráce s University of Pennsylvaniataké publikováno v Příroda V předchozím roce spojil mitochondriální dysfunkci související s věkem v neuronech s nahromadění tuku v gliových buňkách, což zdůraznilo klíčový rizikový faktor pro neurodegeneraci.
„Podle našeho názoru přímo zaměřující plaky nebo spleti problém nevyřeší; musíme obnovit funkci imunitních buněk v mozku,“ řekl Chopra. „Zjistíme, že snížení akumulace tuku v nemocném mozku je klíčem, protože akumulovaný tuk ztěžuje imunitnímu systému vykonávat svou práci a udržovat rovnováhu. Zaměřujeme se na tyto cesty, můžeme obnovit schopnost imunitních buněk, jako je mikroglie bojovat proti onemocněním a udržovat mozek v rovnováze, což je to, co mají v úmyslu dělat.“
Tým Chopry spolupracoval s vědci na Cleveland Clinic vedený Dimitriosem Davalosem, docentem molekulární medicíny. Chopra je také ředitelem Merck-Purdue Center a členem Institutu Purdue Institute pro integrativní neurověd; Purdue Institute pro objevování drog; Purdue institut zánětu, imunologie a infekční choroby; a Centrum pro zdravotnické inženýrství.
Chopra práce je součástí iniciativy pro prezidentské One Health Purdue, která spojuje výzkum zdraví člověka, zvířat a rostlin. Jeho výzkum podporuje zaměření iniciativy na pokročilou chemii, kde Purdue fakulta studuje komplexní chemické systémy a vyvíjí nové techniky a aplikace.
Tukové kapičky jako řidiči nemoci
Před více než stoletím Alois Alzheimer dokumentoval neobvyklé rysy v mozku pacienta se stavem později pojmenovaným po něm. Jednalo se o proteinové plaky, spleti a buňky plné lipidových kapiček. Po mnoho let byla taková lipidová ložiska považována za pouhé vedlejší produkty nemoci.
Chopra a jeho kolegové však odhalili silné důkazy spojující tuky v mikrogliích a astrocytech – dva typy gliových buněk, které podporují neurony – k neurodegeneraci. Na základě těchto zjištění navrhuje Chopra „nový lipidový model neurodegenerace“, který označuje tyto akumulace jako „lipidové plaky“, protože se liší ve formě od typických sférických kapiček.
„Nejedná se o lipidové kapičky, které jsou patogenní, ale akumulace těchto kapiček je špatná. Myslíme si, že složení lipidových molekul, které se hromadí v mozkových buňkách, je jedním z hlavních řidičů neuroinflammation, což vede k různým patologiím, jako je stárnutí, alzheimierovi, a jiná onemocnění mozků, a jiných mozků v mozku. Nemoci, “řekl Chopra.
Microglia narušená akumulací lipidů
The Imunita Papír se zaměřuje na mikroglie, „bona fide imunitní buňky mozku“, které vyčistí zbytky, jako jsou špatně složené proteiny, jako jsou amyloidní beta a tau, absorbováním a rozbitím procesem zvaným fagocytóza. Tým Chopry zkoumal mikroglie v přítomnosti amyloidní beta a položil jednoduchou otázku: Co se stane s Microglií, když přijdou do kontaktu s amyloidní beta?
Obrazy mozkové tkáně od lidí s Alzheimerovou chorobou vykazovaly amyloidní beta plaky obklopené mikrogliími. Mikroglie umístěné v 10 mikrometrech od těchto plaků obsahovaly dvakrát tolik kapiček lipidů než ty dál. Tyto lipidové mikroglie nalozené kapičkové kapičky nejblíže k plakům vyčistily o 40% méně amyloidní beta než běžné mikroglie z mozků bez onemocnění.
Jak se zachytí mastné kyseliny
Při zkoumání toho, proč byly mikroglie narušeny v Alzheimerových mozcích, tým používal specializované techniky a zjistil, že mikroglie v kontaktu s plaky a zánětem souvisejícím s nemocí způsobily přebytek volných mastných kyselin. Zatímco Microglia obvykle používají volné mastné kyseliny jako zdroj energie – a některá produkce těchto mastných kyselin je dokonce prospěšná – Chopra a jeho tým objevili mikroglie nejblíže k amyloidní beta plaky převáděny tyto volné mastné kyseliny na triacylglycerol, uloženou formou tukového, v takové velké množství v takové velké množství v takové velké množství v takovém velkém množství. Tvorba těchto kapiček lipidů závisí na věku a progresi onemocnění a stává se výraznějším, jak Alzheimerova choroba postupuje.
Sledováním komplexní řady kroků, které Microglia používá k přeměně volných mastných kyselin na triacylglycerol, výzkumný tým vynuloval poslední krok této cesty. Zjistili abnormálně vysoké hladiny enzymu zvaného DGAT2 katalyzuje konečný krok přeměny volných mastných kyselin na triacylglycerol. Očekávali, že uvidí stejně vysoké hladiny genu DGAT2 – protože gen musí být zkopírován, aby se vytvořil protein – ale tomu tak nebylo. Enzym se hromadí, protože není degradující tak rychle, jak by to normálně, spíše než nadměrné. Tato akumulace DGAT2 způsobuje, že mikroglie odvrátí mastné kyseliny do dlouhodobého skladování a akumulace tuku namísto jejich použití pro energii nebo opravu.
Obnovení mikrogliální funkce
„Ukázali jsme, že amyloidní beta je přímo zodpovědná za tuk, který se tvoří uvnitř mikroglie,“ řekl Chopra. „Kvůli těmto mastným usazením se mikrogliální buňky stávají nefunkčními – přestanou čistit amyloidní beta a přestanou dělat svou práci.“
Chopra řekl, že vědci zatím nevědí, co způsobuje, že enzym DGAT2 přetrvává. Při hledání léku však tým testoval dvě molekuly: jednu, která inhibuje funkci DGAT2 a druhou, která podporuje jeho degradaci. Degradace enzymu DGAT2 byla nakonec prospěšná ke snížení tuku v mozcích, zlepšení funkce mikroglie a jejich schopnosti jíst amyloid-beta plaky a zlepšení markerů zdraví neuronů u zvířecích modelů Alzheimerovy choroby.
„Viděli jsme, že když se zaměřujeme na enzym tvorby tuků a buď odstraníme nebo degradujeme, obnovíme schopnost mikroglie bojovat proti nemoci a udržovat rovnováhu v mozku-což je to, co má dělat,“ řekl Chopra.
„Jedná se o vzrušující zjištění, které odhaluje, jak toxický proteinový plak přímo ovlivňuje, jak se lipidy vytvářejí a metabolizují mikrogliálními buňkami v mozcích Alzheimeru,“ řekla Priya Prakash, první spoluautor studie. „Zatímco nejnovější práce v této oblasti se zaměřila na genetický bázi této nemoci, náš výzkum připravuje cestu pro pochopení toho, jak mohou být lipidy a jejich cesty v imunitních buňkách mozku zaměřeny na obnovení jejich funkce a boj proti nemoci.“
„Je neuvěřitelně vzrušující spojit metabolismus tuků s imunitní dysfunkcí v Alzheimerově chorobě,“ řekl Palak Manchanda, další první spoluautor. „Určením této lipidové zátěže a přepínače DGAT2, který ji řídí, odhalujeme zcela nový terapeutický úhel: obnovení metabolismu mikrogliálního metabolismu a můžete obnovit vlastní obranu mozku proti nemoci.“
Reference:
“Neurotoxic reactive astrocytes induce cell death via saturated lipids” by Kevin A. Guttenplan, Maya K. Weigel, Priya Prakash, Prageeth R. Wijewardhane, Philip Hasel, Uriel Rufen-Blanchette, Alexandra E. Münch, Jacob A. Blum, Jonathan Fine, Mikaela C. Neal, Kimberley D. Bruce, Aaron D. Gitler, Gaurav Chopra, Shane A. Liddelow a Ben A. Barres, 6. října 2021, Příroda.
Doi: 10.1038/s41586-021-03960-y
„Amyloid-Induces Lipid Droplet-Mediated Microglial Dysfunction Via The Enzyme DGat2 In Alzheimer’s Disease By Priya Prakash, Palak Manchanda Rajpoot, Victoria Wendt, AHAD Hossain, Prageeth R. Wijewardhane, Caitlin E. Randolph, Yihao Chen, Sarah Stanko, Nadia Gasmi, ANXHELA GJOJDESHI, SOPHIE CARD, KRUPAL PIN JETHAVA, MATTHEW G. CLARK, BIN DONG, SEOHEE MA, Alexis Crockett, Elizabeth A. Thyer, Marlo Nicolas, Ryann Davis, Dhruv Hardikar, Daniela Allende, Richard, Richard, Richard, Richard, Chi Zhang, Dimmitri, Chopra, Chopra, Chopra, 19225,, Dhruv Hardikar, Daniela Alliela, Daniela Alliela, Daniela, Daniela Alliela, Daniela, Daniela, Daniela, Daniela, Daniela, Daniela, Danniela, a Imunita.
Doi: 10.1016/j.immune.2025.04.029
„Senescentní glia spojuje mitochondriální dysfunkci a akumulaci lipidů“ od Číny N. Byrns, Alexandra E. Perlegos, Karl N. Miller, Zhecheng Jin, Faith R. Carranza, Palak Manchandra, Connor H. Beveridge, Caitlin E. Randolph, V. Sai Chaluvadi, L. Zhangan, Ananth R. Shriliniv, ANANTH R. SHRINH, ANANTH R. SHIRNES, ANANTHA, ANANTRAS, ANOR H. SHIRTHAN, ANOR H. BEVERIVES. Bennett, Amita Sehgal, Peter D. Adams, Gaurav Chopra a Nancy M. Bonini, 5. června 2024, Příroda.
Dva: 10.1038/S41586-024-07516-8
Financování: Ministerstvo obrany USA, NIH/Národní institut neurologických poruch a mrtvice, NIH/Národní institut duševního zdraví, NIH/Národní zdravotní ústavyNIH/Národní institut pro stárnutí
Nikdy nezmeškáte průlom: Připojte se k zpravodaji Scitechdaily.
