Nový přístup může zabránit agregátům neurotoxických proteinů v ALS

Vědci na Goethe University, Johannes Gutenberg University Mainz a Kiel University objevují možnou metodu pro prevenci proteinových agregátů – Cluster4Future ProxidRugs Research Project.

Pokud je protein TDP-43 vadný uvnitř nervové buňky, může tvořit neurotoxické agregáty, které jsou příčinou neurodegenerativního onemocnění amyotrofní laterální sklerózy (ALS). Nervové buňky jsou také poškozeny TDP-43 v Alzheimerově demenci. Výzkumný tým vedený Goethe University se nyní podařilo zabránit těmto agregátům manipulací s proteinem tak, aby byl transportován do vlastního opravného systému buňky. Studie byla provedena jako součást proxidguture Cluster4Future. Shluk zkoumá novou třídu léčiv, které přeprogramují buněčné systémy tak, aby způsobily neškodné proteiny relevantní onemocnění.

Každý rok je diagnostikováno 2500 nových případů amyotrofní laterální sklerózy, což z něj činí relativně vzácné, ale velmi vážné onemocnění nervový systém. Lék není ještě možný. ALS pomalu ničí motorické neurony v mozku a míše zodpovědné za dobrovolnou kontrolu svalů. Výsledkem je progresivní paralýza svalů, takže mnoho pacientů závislých na vozíku. Jak nemoc postupuje, jednotlivci je stále obtížnější mluvit, polykat a dýchat.

V ALS se v motorických neuronech hromadí špatně rozpustné proteinové agregáty. Mezi jiné proteiny se tyto agregáty skládají z TDP-43, který hraje různé kritické role v metabolismu buněčného RNA. Zatímco ve zdravých buňkách se TDP-43 vyskytuje hlavně v rozpustné formě v buněčném jádru, u pacientů s ALS tvoří špatně rozpustné agregáty, které se hlavně hromadí mimo buněčné jádro. To znamená, že TDP-43 ztrácí svou funkčnost a nakonec vede k smrti motorických neuronů.

V rámci Cluster4Futureových proxidrugů financovaných federálním ministerstvem školství a výzkumu (Německa), vědci z univerzit Frankfurt, Mainz a Kiel nyní objevili způsob, jak zabránit tvorbě škodlivých agregátů TDP-43 v kultivovaných buňkách. Za tímto účelem vědci vedeni Kristinou Wagnerovou, Dr. Jan Keiten-Schmitz a profesor Stefan Müller z Institutu Biochemistry II na Goethe University vystavili buňky stresu, například zvýšením teploty nebo pomocí chemické látky. Výsledkem bylo, že některé TDP-43 bylo uvolněno z buněčného jádra do cytosolu, kde se hromadilo v tzv. Stresových granulích.

Tvorba takových granulí napětí je normální proces a slouží buňce jako dočasný ochranný prostor pro proteiny, takže jsou okamžitě k dispozici buňce, jakmile stres ustoupí. Pokud je však TDP-43 mutován, stejně jako v buňkách mnoha pacientů s ALS, stresové granule přetrvávají, stále více ztuhnou a nakonec poškozují neurony. “

Dr. Jan Keiten-Schmitz

Vědci úspěšně zabránili TDP-43 opustit buněčné jádro pod stresem tím, že jej spojili s „silniční pomocí“ buňky-proteinem zvaným SUMO-který nasměroval TDP-43 na buněčný „mechanik“, tzv. Jaderná těla. „Výsledkem je, že TDP -43 zůstává rozpustná a jaderná těla – jako mechanik – zajišťují, že škodlivé formy TDP -43 jsou obnoveny nebo rozděleny systémem recyklace buněk,“ říká Kristina Wagner, první autorka studie. Nerozpustný protein agreguje, že poškození nebo dokonce zabíjení buněk by proto bylo zabráněno v první řadě.

Tým vědců nyní hledá budoucí kandidáty na léky ve formě chemických sloučenin, které spojují SUMO a TDP-43. Hlavní vyšetřovatel proxidrugů Müller vysvětluje: „Naše experimenty s buněčnou kulturou poskytují první důkaz o principu: Tato cesta může pomoci buňkám omezit agregáty podporující TDP-43. Poté, co je cestán k vývoji možného léčiva pro léčbu ALS, je to určitě vyplaceno jako tento přístup, které je určitě vyplaceno jako v jiných neurodetikových, která je v jiných neurodetorovaných, která je určitě vyplacena jako v jiných neurodetotických, je určitě vyplacena jako v jiných neurodetorovaných, která je v jiných neurodemostech, která je určitě vyplacena jako v jiných neurodemocích. demence (FTD) a přibližně v polovině všech pacientů Alzheimerových choroby. “