Vědci zjistili, že metformin působí v mozku prostřednictvím RAP1 pro kontrolu hladiny cukru v krvi. Tento vhled by mohl vést k přesnějšímu ošetření cukrovky.
Metformin je standardní léčbou diabetu 2. typu déle než šest desetiletí, ale vědci stále plně nechápou, jak to funguje. Tým z Baylor College of Medicine ve spolupráci s mezinárodními spolupracovníky nyní identifikoval neočekávaný faktor své účinnosti: mozek. Jejich nálezy odhalují mozkovou cestu zapojenou do metforminovy glukózy snižující se a ukazují na nové strategie pro léčbu diabetu s větší přesností. Studie byla zveřejněna v Pokroky vědy.
„Bylo široce přijímáno, že metformin snižuje glukózu v krvi především snížením produkce glukózy v játrech. Jiné studie zjistily, že působí skrz střeva,“ vysvětlil Dr. Makoto Fukuda, docent pediatrie – výživa v Bayloru a odpovídajícím autorem studie. „Podívali jsme se do mozku, protože je široce uznáván jako klíčový regulátor metabolismu glukózy celého těla. Zkoumali jsme, zda a jak mozek přispívá k antidiabetickým účinkům metforminu.“
Vědci se soustředili na malý protein zvaný RAP1, umístěný v oblasti mozku známého jako ventromediální hypotalamus (VMH). Zjistili, že schopnost metforminu snižovat hladinu cukru v krvi v klinicky relevantních dávkách závisí na potlačování aktivity RAP1 v této oblasti mozku.
RAP1 protein a experimentální důkazy
Abychom to dále prozkoumali, laboratoř a spolupracovníci Fukuda studovali geneticky upravené myši, které postrádaly RAP1 v jejich ventromediálním hypotalamu (VMH). Tyto myši byly umístěny na dietě s vysokým obsahem tuku pro simulaci diabetu 2. typu. Při ošetření nízkými dávkami metforminu se jejich hladina cukru v krvi nesnížila. Naproti tomu jiná léčiva diabetu, včetně inzulín a agonisté GLP-1 zůstali efektivní.
Pro posílení důkazů, že mozek hraje ústřední roli, vědci podávali extrémně malé množství metforminu přímo do mozků diabetických myší. Tento přístup vytvořil výrazné snížení hladiny cukru v krvi, i když byly dávky tisícekrát nižší než ty, které se obvykle podávají orálně.
Neuronální aktivace v hypotalamu
„Také jsme zkoumali, které buňky ve VMH byly zapojeny do zprostředkování účinků metforminu,“ řekl Fukuda. „Zjistili jsme, že neurony SF1 jsou aktivovány, když je metformin zaveden do mozku, což naznačuje, že jsou přímo zapojeny do působení léku.“
Pomocí plátek mozku vědci zaznamenali elektrickou aktivitu těchto neuronů. Metformin učinil většinu z nich aktivnější, ale pouze v případě, že byl přítomen RAP1. U myší postrádajících RAP1 v těchto neuronech neměl metformin žádný účinek, což ukazuje, že RAP1 je nezbytný pro metformin, aby „zapnul“ tyto mozkové buňky a snižovou hladinu cukru v krvi.
„Tento objev mění, jak si myslíme o metforminu,“ řekl Fukuda. „Nejde jen o práci v játrech nebo ve střevech, ale také v mozku. Zjistili jsme, že zatímco játra a střeva potřebují vysokou koncentraci léku, aby reagovaly, mozek reaguje na mnohem nižší úrovně.“
Ačkoli jen málo anti-diabetických léků působí na mozek, tato studie ukazuje, že široce používaný metformin tak činí po celou dobu. „Tato zjištění otevírají dveře vývoji nových léčebných procedur pro diabetes, které přímo zaměřují na tuto cestu v mozku,“ řekl Fukuda. „Kromě toho je metformin známý pro další přínosy pro zdraví, jako je zpomalení stárnutí mozku. Plánujeme prozkoumat, zda stejná signalizace mozku Rap1 je zodpovědná za další dobře zdokumentované účinky léčiva na mozek.“
Reference: „Metformin s nízkou dávkou vyžaduje mozek rap1 pro svůj antidiabetický účinek“ Hsiao-yun Lin, Weisheng Lu, Yanlin HE, Yukiko Fu, Kentaro Kaneko, Peimeng Huang, Ana B. de la puente-gomez, Chunmei W Pokroky vědy.
Dva: 10.1126/sciadv.adu3700
Tato práce byla podporována granty od: Národní zdravotní ústavy (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638, R01DK104901, R01DK126655), USDA/ARS (6250-51000-055), American Heart Association (14BGIA20460080, 15Post22500012) a American Diabetes Association (1-17-PDF-138). Další podporu poskytla Nadace Uehara Memorial Foundation, Takeda Science Foundation, Japonská nadace pro aplikovanou enzymologii a jádro metabolismu NMR a drogy na Baylor College of Medicine.
Nikdy nezmeškáte průlom: Připojte se k zpravodaji Scitechdaily.
