Pouze čtyři mutace pomáhají nahým potkanům opravit DNA a žít déle

Nahá krtek (Heterocephalus glaber) je malý, bezsrstý hlodavec pocházející z východní Afriky a známý tím, že žije úžasně dlouhou dobu, až asi 37 let, téměř 10x delší než savci podobné velikosti. Vědci již dlouho měli podezření, že její pozoruhodná dlouhověkost pochází z adaptací, které udržují jeho DNA neporušenou.

Jak stárneme, poškození DNA se hromadí v našich buňkách. Buňky obvykle opravují tyto zlomy pomocí několika molekulárních drah, ale chyby nebo neefektivnost v opravě činí genomy nestabilní a vedou ke stárnutí a nemoci.

Jednou z molekul, o které je známo, že ovlivňuje tento proces, je cyklická GMP-amp syntáza (CGA). U lidí a myší pomáhá CGA detekovat zahraniční DNA, jako je viry z virů a vyvolává imunitní odpovědi. Potlačuje však také jeden z hlavních systémů DNA pro repair DNA, nazývaný homologní rekombinace. Výsledkem je, že lidské CGA mohou ve skutečnosti zvýšit buňky náchylnější ke stárnutí a rakovině.

Vědci přemýšleli, zda během evoluce mohla nahá molová krysa změnit CGA tak, že již nenarušuje opravu DNA, nebo jí možná dokonce pomáhá. Nová studie vedená vědci na Tongji University a nedávno zveřejněna v Vědarozhodl se zkontrolovat tento nápad.

Vědci porovnávali geny CGA a proteiny nahých molových potkanů ​​s geny u lidí a myší. Používali nástroje genetického inženýrství k přepínání specifických aminokyselin – stavebních bloků proteinů – mezi druhy a pozorování účinků na opravu DNA. Provedli také experimenty v buněčných kulturách, ovocných muškách a myších, aby testovali, jak tyto molekulární změny ovlivnily stabilitu genomu, stárnutí buněk a životnost.

Tým tedy zjistil, že u lidí a myší CGA narušují homologní rekombinační cestu – ale u nahých krtek krys ji CGA zvyšuje. Důvod ležel ve čtyřech substitucích aminokyselin ve struktuře CGAS, což umožnilo CGA nahých krtek potkanů ​​zůstat vázáno na DNA déle po poškození, místo aby byly rychle odstraněny. Tato vazba zabránila označení CGA pro destrukci procesem zvaným ubikvitinace.

Místo toho CGA nahých krtek potkanů ​​spojily dva opravné proteiny zvané Fanci a Rad50, aby urychlily homologní rekombinaci a pomáhaly opravit DNA efektivněji. Buňky s tímto modifikovaným CGA vykazovaly méně příznaků stárnutí vyvolaného stresem.

Když vědci vložili stejné čtyři aminokyselinové změny do lidských CGA, molekula přestala poškodit opravu DNA.

Objev je pozoruhodný pro to, aby ukázal, že dlouhověkost se může vyvíjet nejen zlepšením užitečných opravných enzymů, ale také oslabením škodlivých regulačních orgánů. U nahé potkanů ​​Evoluce v podstatě „převrátil“ roli CGA, což podporovalo dlouhodobé myšlenky, že efektivní oprava DNA je jednou z hlavních obran proti stárnutí.

„Naše práce poskytuje molekulární základ pro to, jak je aktivována oprava DNA, aby přispívala k výjimečné dlouhověkosti během evoluce v nahých krtek,“ napsali vědci ve svém příspěvku.

Nezávislí odborníci uvedli, že pokud vědci dokážou bezpečně reprodukovat tento účinek u jiných druhů, včetně lidí, mohla by otevřít nové cesty pro výzkum a terapie související s věkem. Například léky, které upravují to, jak CGA interaguje s DNA, mohou pomoci buňkám udržovat integritu genomu bez ohrožení imunitního systému.