Lidé berou populární nové léky na hubnutí jako Wegovy a Zepbound často oslavují počet shozených liber a související zdravotní přínosyale mnoho lékařů na klinikách pro hubnutí si u některých jedinců všímá záhadné reakce. Andres J. Acosta, gastroenterolog z Mayo Clinic, říká, že někteří z jeho pacientů vyjadřovali frustraci a zklamání, když sledovali, jak přátelé nebo kolegové výrazně zhubnou při užívání léků, ale sami ztrácejí malou nebo žádnou váhu – i když dodržují pokyny k lékům dokonale.
„Vnímají sami sebe jako selhání,“ říká Acosta. Ale účinnost léků je pravděpodobně mimo jejich přímou kontrolu – vědci se domnívají, že jejich nereakce by mohla souviset s tím, co je pohání nadváhu v první řadě.
Asi 12 procent Američanů oznámili použití jednoho z nových léků – známých jako agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) – ke snížení hmotnosti. Údaje z reálného světa ukazují, že tolik jak jeden ze čtyř lidí na tyto léky jsou „nonresponders“, které mnozí odborníci definují jako osoby, které ztratí méně než 5 procent své tělesné hmotnosti po třech měsících užívání léku GLP-1. (Pět procent je práh, nad kterým lidé začínají pozorovat zlepšení svého zdraví.) Klinické studie semaglutidu, aktivní složky léku na hubnutí Wegovy a léku na cukrovku Ozempic financovaného společností Novo Nordisk, zjistily, že až 23 procent lidí spadalo do kategorie nonresponder. V Nejnovější pokus společnosti Novo Nordiskpodání vyšší dávky semaglutidu lidem nesnížilo podíl nereagujících pacientů. Aby vědci lépe pochopili, proč lidé vykazují tak velké rozdíly v reakci na tyto léky, začali zkoumat jejich základní biologii.
O podpoře vědecké žurnalistiky
Pokud se vám tento článek líbí, zvažte podporu naší oceňované žurnalistiky předplatné. Zakoupením předplatného pomáháte zajistit budoucnost působivých příběhů o objevech a nápadech, které formují náš dnešní svět.
Žádní dva lidé reagovat úplně stejně na jakýkoli přístup ke snížení hmotnosti – ať už zahrnuje léky, operaci nebo změny životního stylu, jako je strava a cvičení – protože obezita je komplexní fenomén. GLP-1 léky způsobují hubnutí především tím aby se lidé cítili plni. Variace v biologických drahách, které ovlivňují tento mechanismus – a které vedou k nadváze nebo obezitě – mohou způsobit, že někteří lidé budou mít z léků větší užitek než jiní.
Výzkumníci již znají některé faktory, které mohou ovlivnit, jak dobře někdo reaguje na drogy. Celkově lidé s diabetem 2. typu, kteří užívají léky, mají tendenci zhubnout méně než ti, kteří je užívají na hubnutí, a muži v průměru hubnou méně než ženy. Vědci se ale domnívají, že roli může hrát i genetika.
Malá část lidí s obezitou nese vzácné mutace jediného genu, které způsobují to, co je známé jako „monogenní obezita“, což vede ke zdravotním problémům v raném věku. Ale pro většinu lidí je obezita považována za polygenní, což znamená, že může pocházet z tisíců genetických variant. Roli hrají také faktory prostředí, biologické a behaviorální faktory, říká Ruth Loosová, genetička specializující se na obezitu a metabolismus na univerzitě v Kodani.
Acosta a jeho kolegové pracovali na identifikaci čtyř odlišných biologických fenotypů nebo rysů lidí s nadváhou, které mohou ovlivnit jejich reakci na nové léky na hubnutí. Někteří lidé mají například fenotyp „hladového mozku“ a potřebují abnormálně vysoký počet kalorií, aby se cítili sytí ve srovnání s ostatními. Na druhou stranu lidé s fenotypem „hladového střeva“ se mohou rychle nasytit, ale brzy poté mají hlad znovu. Nejnovější studie týmu, zveřejněno v srpnuzjistili, že někteří lidé se cítili sytí po konzumaci 140 kalorií na jedno posezení, zatímco jiní potřebovali více než 2 000. Ačkoli faktory jako pohlaví, složení těla a hladiny hormonů pomohly vysvětlit tento rozdíl, zdá se, že důležitou roli hraje také genetika.
Acosta a jeho tým vyvinuli skóre, které kombinovalo genetická a fyziologická data, aby předpovědělo tyto rozdíly v počtu kalorií potřebných k pocitu nasycení. Pomocí tohoto skóre vědci zjistili, že lidé s fenotypem „hladového mozku“ měli tendenci špatně reagovat na liraglutid, lék rané generace GLP-1, ale lépe si vedli na fentermin-topiramátu, léku, který není GLP-1, který působí na potlačení chuti k jídlu v mozku, ale je kontroverzní pro svá kardiovaskulární rizika. Na druhou stranu ti s fenotypem „hladových střev“ reagovali lépe na liraglutid. Acosta, také zakladatel a akcionář společnosti zabývající se precizní medicínou obezity zapojenou do tohoto výzkumu, říká, že to může být proto, že léky GLP-1 prodlužují pocity plnosti po jídle. Tým zaznamenal podobné výsledky se semaglutidem nepublikované výsledky prezentováno na konferenci American Gastroenterological Association v loňském roce.
Jiné výzkumné skupiny zkoumají specifické geny, které by mohly ovlivnit odpověď na GLP-1 lék. Vědci z Clevelandské kliniky zkoumají neurobeachin, gen, který zřejmě ovlivňuje, jak lidé hubnou na lécích GLP-1. Množství variací – a specifické typy variací – v genu neurobeachinu lze použít k vytvoření genetického skóre, které předpovídá reakci člověka na léky, říká Daniel Rotroff, výzkumník přesné medicíny na klinice v Clevelandu. V analýze Rotroff a jeho kolegůlidé, kteří měli vyšší skóre pro tyto variace, měli alespoň o 50 procent vyšší pravděpodobnost než lidé s nižším skóre, že na liraglutidu nezhubnou. (Skóre nebylo schopno předpovědět, jak bude někdo reagovat na semaglutid.)
Některá vodítka by mohla vysvětlit, proč by gen mohl ovlivnit reakci člověka na léky GLP-1. Variace v neurobeachinu mohou ovlivnit, jak účinně enzym zvaný proteinkináza A (PKA) pomáhá hypotalamu – oblasti mozku, která reguluje potlačení chuti k jídlu. Protože je známo, že GLP-1 aktivuje PKA v jiných buňkách, genetické variace neurobeachinu mohou „v konečném důsledku ovlivnit, jak dobře lék funguje při hubnutí,“ vysvětluje Rotroff.
V předchozí studii jiných výzkumníků deaktivace jedné kopie neurobeachinu způsobilo, že myši žraly více potravin bohatých na glukózu a fruktózu, ale ne více potravin s umělými sladidly, což naznačuje, že odstranění neurobeachinu přimělo myši konzumovat více kalorií, říká Rotroff. Nějaký předběžný výzkum navrhl, že genetické rozdíly v samotných GLP-1 receptorech – místech, kde se lék aktivně váže – mohou být spojeny s reakcí na lék.
Výzkumníci se také zabývali tím, jak vzorce stravování, zejména ty, které jsou spojené se smyslovými nebo psychologickými spouštěči, mohou utvářet reakci lidí na tyto nové léky na hubnutí. Studie zveřejněná minulý měsíc na 92 lidech v Japonsku s diabetem 2. typu, kterým byly předepsány léky GLP-1, zjistili, že ti, kteří měli tendenci se přejídat v reakci na vnější podněty, jako je pohled nebo vůně jídla, zaznamenali největší úbytek hmotnosti za rok. Ti, kteří jedli v reakci na negativní emoce, měli po užití drogy pouze krátkodobé omezení příjmu potravy.
Některé z výzkumů genetických vysvětlení individuálních reakcí na léky na hubnutí byly nekonzistentní. A velká studie vydal Loos a její kolegové v Přírodní medicína v dubnu, která zahrnovala údaje od více než 10 000 jedinců o nalezených lécích GLP-1 žádné významné souvislosti mezi genetickými variantami a výsledky hubnutí. Nesrovnalost by mohla odrážet potřebu větších datových souborů, říká Andrea Ganna, genetička Harvard Medical School a spoluautorka studie. Přírodní medicína papír. „Nebo, pravděpodobněji, existuje mnoho dalších faktorů mimo genetiku, které mohou vysvětlit odpověď na léčbu,“ říká. Loos říká, že výzkum na nereagujících se stále vyvíjí, ale vyřešení této záhady by pomohlo lékařům a jejich pacientům při výběru léčby. „Pokud dokážeme předem určit, zda někdo zareaguje nebo ne, mohlo by to lidem ušetřit spoustu peněz,“ říká Loos. „Ale to zatím nemůžeme udělat. Potřebujeme lepší vědu.“
I když výzkumníci jednoho dne vytvoří klinicky užitečná genetická skóre, která pomohou předpovědět, kdo nejlépe reaguje na léčbu hubnutí, Loos varuje, že tyto nástroje by stále neměly být považovány za přesné, ale spíše za možné indikátory toho, že někdo může reagovat jinak. Životní prostředí a životní styl bude vždy důležitými faktory, říká. „Lidé si myslí, že vaše genetika je váš osud,“ říká, „a to ve skutečnosti není pravda.“
