Studie na myších odhalila, že DNA ze starověkých virových infekcí pomáhá embryím ve vývoji
Úsek DNA v myším genomu zanechaný starověkými virovými infekcemi je zásadní pro raný vývoj v děloze, ukazuje nový výzkum.
Podle studie zveřejněné v prosinci v časopise Vědecké pokrokytato virová DNA zapíná geny, které dávají buňkám v raném stádiu myších embryí potenciál stát se téměř jakýmkoliv buněčným typem v těle. Samotná virová DNA – známá jako MERVL – se aktivuje proteinem zvaným „transkripční faktor Dux“, který se váže na sekvenci a v podstatě nastartuje vývoj embrya.
Nová studie nejenže odhaluje role MERVL a Dux v děloze, ale také odděluje tyto škodlivé účinky, které se mohou objevit později v životě. Je to „důležitý kus práce,“ řekl Šerif Khodeerpostdoktorandský výzkumný pracovník, který se zaměřuje na kmenové buňky a vývojovou biologii na univerzitě KU Leuven, ale nebyl zapojen do studie.
Vědci z Medical Research Council Laboratory of Medical Sciences v Anglii použili nástroj pro úpravu genů nazvaný aktivace CRISPR (CRISPRa), aby odhalili úzký vztah mezi Dux a MERVL. Na rozdíl od tradičních CRISPRCRISPRa, který štěpí DNA za účelem změny jejího kódu, zesiluje aktivitu specifických genů bez změny základní sekvence DNA.
Tým použil CRISPRa k zapnutí buď Dux nebo MERVL v myších embryonálních kmenových buňkách. To umožnilo vědcům prozkoumat, jak každý faktor ovlivnil raný embryonální vývoj.
Když vědci zapnuli pouze MERVL, kmenové buňky vykazovaly „totipotenci“ neboli schopnost stát se jakýmkoliv buněčným typem – což je důležitý rys nejranějších embryí. Ale buňkám chyběly klíčové vlastnosti, zjistili vědci. To naznačuje, že zatímco MERVL hraje důležitou roli v raném vývoji myšího embrya, je také vyžadován Dux.
Zapnutí samotného Duxu na druhé straně produkovalo buňky, které vypadaly mnohem více jako přirozené rané embryonální buňky. Vědci si tedy myslí, že Dux aktivuje geny nezbytné pro vývoj embrya, nezávisle na MERVL.
Protože Dux a MERVL jsou tak úzce propojeny během nejranějších fází embryonálního vývoje, vědci dříve předpokládali, že MERVL může také přispívat ke škodlivým účinkům Dux později v životě. Nová studie ale naznačuje, že tomu tak není.
Vědci testovali, jak Dux způsobuje poškození buněk tím, že se podívali na jeho účinky v kmenových buňkách s a bez genu zvaného NOXA, o kterém je známo, že se podílí na buněčné smrti spouštěné různými stresory. Zjistili, že Dux zapíná tento gen NOXA, který produkuje protein, který spouští buněčnou smrt. Když tým odstranil NOXA, Dux způsobil mnohem menší škody. To ukázalo, že za toxicitu je odpovědná NOXA, nikoli MERVL.
Potenciální terapeutický cíl
Bylo již známo, že NOXA je zvýšena u FSHD, onemocnění chřadnutí lidských svalů. Je možné, že vývoj léku na inhibici NOXA by mohl zabránit buněčné smrti v tomto stavu, a tím pomoci zlepšit přežití svalových buněk, myslí si autoři studie.
„Facioskapulohumerální svalová dystrofie je komplexní onemocnění,“ autor studie Michelle Perchardevedoucí skupiny pro chromatin a vývoj v Medical Research Council Laboratory of Medical Sciences , řekl v a prohlášení.
„I když všechny buňky pacienta mají genetické změny, které to způsobují, pouze podskupina buněk aktivuje DUX4,“ vysvětlila. „Pochopení toho, co spouští aktivaci DUX4 právě ve svalových buňkách, a také to, jak se to srovnává s aktivací v raném vývoji, jsou klíčové otázky, které doufáme prozkoumáme v budoucím výzkumu.“
Bylo by „cenné porovnat“, jak funguje myší Dux a lidský DUX4, řekl Khodeer a dodal, že budoucí studie by také měly přesně prozkoumat, jak MERVL kontroluje blízké geny a kdy a jak je MERVL vypnut během vývoje myšího embrya.
Khodeer poukázal na to, že MERVL není přítomen v lidském genomu. Ale vědci mají podezření, že určité části lidského genomu by mohly být ekvivalentní MERVL. Stejně jako u myší jsou tyto úseky DNA zbytky po starověkých virových infekcích.
Khodeer řekl, že nové výsledky vyvolávají několik otázek. Vyvíjejí se například raná lidská embrya stejnými mechanismy jako u myší? A které kousky starověké virové DNA u lidí mohou hrát roli podobnou MERVL v této rané fázi vývoje? „Odpovědi na tyto otázky by mohly objasnit druhově specifické rozdíly v rané vývojové regulaci,“ řekl Live Science v e-mailu.
