Zkušební zprávy o otevřené značce II uvádí předčasné motorické milníky s RisdiPlam

Od Johns Hopkins University School of Medicine, Charlotte J. Sumner, MD, představuje redakční O studii Richarda S. Finkela a jeho kolegů, kteří hlásí otevřenou studii fáze II s pre-messenger RNA sestřihovacím modifikátorem risdiplam v presymptomatické míchy svalové atrofii.

Poprvé popsáno v roce 1891, Spinální svalová atrofie (SMA) je genetické neuromuskulární onemocnění, které způsobuje degeneraci motorických neuronů páteře a mozkového kmene. Slabost zvláště ovlivňuje proximální končetiny, respirační a hltanové kosterní svaly.

S incidencí přibližně jednoho z 10 000 narození je SMA vedoucí zděděnou příčinou smrti kojenců mimo rozvinuté země. Bez léčby modifikující nemoci mají 60% osob s SMA onemocnění typu 1, slabé během několika dnů nebo týdnů po narození, nedosáhly milníků motorů a umíraly do 2 let věku.

Kojenci s SMA typu 2 se v pozdějším stádiu stanou slabými, obvykle dosahují schopnosti sedět, ale ne stát. Děti s SMA typu 3 obvykle dosáhnou milníku chůze. SMA je způsobena recesivními varianty ztráty funkcí v SMN1 a sníženou expresí všudypřítomně exprimovaného SMN proteinu.

Paralogotní gen, SMN2, je zachován v variabilním počtu kopií, ale nemůže plně kompenzovat, protože nukleotidová varianta způsobuje alternativní sestřih před mRNA, které využívá exonu 7 a poskytuje zkrácený, rychle degradovaný protein.

Malá část transkriptů SMN2, jakmile se sestřihuje, udržuje exon 7 a generuje funkční SMN protein plné délky. Osoby s SMA typu 1 mají obvykle dvě kopie SMN2. Osoby s SMA typu 2 nebo 3 mají obecně tři nebo čtyři kopie. Jak nedostatek SMN spustí degeneraci motorických neuronů, zůstává neúplně pochopena.

V redakci „Pressymptomatická léčba genetické choroby s drogou malé molekuly“, publikované v New England Journal of MedicineSumner sdílí informace o Studie fáze II a další kroky pro boj proti SMA s Risdiplam.

Z Screening novorozenceDo návrhu fáze II bylo zařazeno osm kojenců se dvěma kopiemi a 18 kojenců se třemi nebo více kopiemi SMN2 k posouzení presymptomatického zahájení denního risdipmu. Motorické funkce a přežití byly zkoumány pomocí motorových milníků hlášených po 12 a 24 měsících. Amplitudy potenciálu sloučeniny svalů byly měřeny na začátku.

Po 12 měsících mohlo 96% kojenců sedět nepodporováno po dobu pěti sekund a 81% po dobu 30 sekund. Po 24 měsících, z 23 dětí, se stále zapsal, 81% mohlo chodit sám.

Během studie klinicky projevilo SMA pouze šest z 26 dětí (jeden nebyl schopen sedět a byl ze studie stažen pečovatelem, aby pronásledoval Alternativní léčbaTři nebyli schopni chodit a další byli také staženi pečovatelem). Každé z těchto dětí mělo dvě kopie SMN2. Všichni tři kojenci s nejnižším základním akčním potenciálem svalu (<1,5 mV) později měli klinické onemocnění.

RisDiplam má širokou tkáňovou biodistribuci a protíná bariéru krve a mozkem. Je to jedna ze tří schválených ošetření indukujících SMN pro SMA. Dalšími schválenými léčbami jsou Nusinersen, intretekálně podávaný, sestřihovací antisense oligonukleotid a OnaSemnemogen abeparvovec, adeno-asociovanou terapii gen-přenosu viru 9.

Všechny tři léky jsou podstatně účinnější, když se spustí před nástupem symptomů, což vedlo k novorozeneckým screeningovým programům pro SMA v mnoha zemích, aby urychlily zahájení léčby.

V lidské míše jsou hladiny proteinu SMN nejvyšší během Vývoj ploducož naznačuje požadavek na SMN v raných stádiích vývoje motoru-neuronů. Dostatečně včasná léčba SMA pravděpodobně nejen zastaví nevratnou neurodegeneraci, ale také usnadňuje normální vývoj motorického neuronu a svalů.

Je zapotřebí další úsilí o charakterizaci dlouhodobých výsledků jednotlivých ošetření a účinků sekvenční nebo kombinované ošetření. Mnoho kojenců s SMA a dvěma kopiemi SMN2 má i nadále klinické deficity navzdory novorozenecké léčbě.

Jako první úspěšný lék na zpracování RNA pro zpracování genu poskytl RisdiPlam důkaz o konceptu, že a Droga malá molekula může bezpečně a účinně zacílit na mRNA. Probíhá úsilí o vývoj dalších malých molekul zaměřených na RNA, které mohou být bezpečné a účinné pro léčbu jiných onemocnění.

© 2025 Science X Network